破解紅斑性狼瘡遺傳基因!《Nature》首證 TLR7突變為一大病因

撰文記者 巫芝岳
日期2022-04-28
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破解紅斑性狼瘡遺傳基因!《Nature》首證 TLR7突變為一大病因 (圖片來源:網路)

近(27)日,由澳洲、美國、中國、西班牙等科學家組成的跨國團隊,透過全基因體定序、CRISPR等技術,突破性發現導致紅斑性狼瘡的一項「類鐸受體7」(TLR7)基因突變。該研究發表於於頂尖期刊《Nature》。

該研究指出,過去TLR7這項免疫系統中的重要受體,雖被顯示可能與自體免疫疾病相關,但對於其基因變異是否可能造成紅斑性狼瘡,一直缺乏直接證據。

而這項研究首次發現,TLR7一項會增加其功能(gain-of-function)的一項單點突變,是造成紅斑性狼瘡的一大原因。

研究團隊先是以全基因體定序,在一位西班牙病童身上發現這項突變(由於紅斑性狼瘡在病人年幼時發病的案例很少見,故推測該病童很可能是因基因因素而致病);隨後在美國和中國的案例中,他們也發現了同樣的突變。

為確該突變與紅斑性狼瘡間的關聯,研究團隊使用CRISPR基因編輯技術,將該突變引入小鼠體內。結果發現,這些小鼠相繼患病,並表現出與人類相似的症狀。

他們也發現,該突變會導致TLR7蛋白更容易與鳥苷(guanosine)這項核苷酸結合,使其更加活躍,進而增加免疫細胞的敏感性,讓免疫細胞更可能誤將人體正常組織視為異物,並加以攻擊。

該研究也可能有助於解釋,為何紅斑性狼瘡在女性中的發病率,是男性的10倍之多:由於TLR7基因位在X染色體上,因此女性會具備「兩份」基因,而男性只有「一份」。

此外,有趣的是也有其他研究顯示,讓TLR7較不活躍的突變,與某些新冠重症案例相關,也凸顯了出免疫系統中的微妙平衡。

領導該團隊之一的澳洲國立大學(Australian National University)個人化免疫中心主任Carola Vinuesa表示,過去60年中,僅有一項紅斑性狼瘡新藥獲美國食品藥物管理局(FDA)批准,目前使用的免疫抑制劑,也可能產生嚴重副作用、讓患者容易受感染;而本次證明這項致病基因突變,可說為該疾病療法開發提供了新希望。

Vinuesa也補充,對於其他和紅斑性狼瘡屬於同一疾病家族的自體免疫疾病,如:類風濕性關節炎等,TLR7也可能在其中發揮作用。

該團隊也已和製藥公司合作,研究針對該基因的現有療法是否可重新被利用,或研發新療法。

參考資料:

1.論文原文:https://www.nature.com/articles/s41586-022-04642-z

2.https://www.sciencedaily.com/releases/2022/04/220427115727.htm

(編譯/巫芝岳)