【國際臨床試驗巡禮】第一季

醫學匯|2021 Pre-ASCO China Summit #3 ADC 藥物360°高峰論壇

日期2021-06-19
ADC 藥物360°高峰論壇成功舉辦!

環球生技策略夥伴——世易醫健(eChinaHealth)——取得美國臨床腫瘤學會(ASCO)官方授權,在大中華區舉辦ASCO Direct China系列會議,並精選其中精華試驗進行發表,本刊將系列報導。

5月29日北京時間上午9點,由美中抗癌協會(USCACA)和世易醫健(eChinaHealth)共同主辦,GSK、榮昌生物、齊魯製藥、和鉑醫藥、禮來中國聯合贊助的“ 2021 ADC藥物360°高峰論壇(暨Pre-ASCO China Summit #3) ”順利舉行。

本次會議從“產+學+研+資+臨”方面,全方位360維度分析當前ADC藥物的臨床突破和下一代研究方向。會議邀請國內外的臨床腫瘤學專家與大家分享ADC藥物國際臨床研究進展,邀請來自投資界、產業界的高級管理者與大家分享ADC藥物的全球市場情況、投資亮點、技術突破和下一代研究方向,同時還邀請了國內外領頭在研企業分享目前的研究進展。

接下來讓我們回顧一下本次會議的精彩亮點!

會議亮點

陳小祥博士作為會議主席,代表主辦方美中抗癌協會和世易醫健歡迎大家參加會議。

“今年由於疫情,我們的會議改為線上虛擬會議與現場會議相結合的方式。會議的第一部分是ADC藥物中外臨床試驗研究進展。我們非常榮幸邀請到中國臨床腫瘤學會前任主席、同濟大學東方醫院腫瘤醫學部李進教授致辭”

中國臨床腫瘤學會前任主席、同濟大學東方醫院腫瘤醫學部李進教授致辭。

“在中國,一些癌症患者仍然缺少有效的治療方案。國際上ADC藥物的臨床研究取得了很大的進展,許多中國的製藥公司也在積極地開發和佈局ADC藥物。我們期待會有更多、更好的藥物給到癌症患者,最終能達到治愈癌症的目標。”

韓國臨床腫瘤學會前任主席、韓國首爾大學Yung-Jue Bang教授向大家致意並發表演講,演講主題為《Trastuzumab Deruxtecan (T-Dxd)治療HER2陽性腫瘤》。

Bang教授展示了ADC新藥T-Dxd多個國際臨床試驗的療效及安全性數據。數據表明,T-Dxd對HER2陽性的乳腺癌及胃癌顯示出療效,此外T-Dxd對HER2陽性的非小細胞肺癌及結直腸癌也具有一定的療效。安全性方面,Bang教授指出,T-Dxd總體安全性良好,但可能導致與藥物特性相關的安全性風險,如間質性肺炎/肺炎,需在治療過程中加強關注。

美國麻省總醫院Aditya Bardia 教授發表演講《在三陰性乳腺癌中靶向腫瘤特異性抗原:在陰性中發現陽性》。

“三陰性乳腺癌中存在一些潛在的治療靶點,例如部分三陰性乳腺癌中存在BRAC基因突變,以及PI3K/AKT信號通路的激活。Sacituzumab govitecan-hziy是first-in-class以Trop-2為靶點的ADC新藥。一項在復發難治轉移性三陰乳腺癌患者中進行的國際多中心3期臨床研究中(ASCENT研究),與化療相比,Sacituzumab govitecan可以改善患者的無進展生存期(PFS)及總體生存期(OS)。此外,Sacituzumab govitecan對低表達Trop-2的患者也顯示出一定的療效。”

英國巴特癌症中心Thomas Powles教授發表演講《Enfortumab Vedotin在既往治療後晚期尿路上皮癌中的應用》。

“含鉑化療和PD-1/PD-L1抑製劑治療後進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的生存率較低。Enfortumab vedotin是靶向Nectin-4的ADC藥物。一項在局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中進行的國際多中心3期臨床研究中(EV-301研究),與化療相比,Enfortumab vedotin可以顯著延長患者的OS,降低30%的死亡風險。此外, Enfortumab vedotin也顯著延長患者的PFS。此外,EV-201(NCT03219333)臨床研究隊列2的數據顯示,Enfortumab vedotin在既往接受過PD-1/L1抑製劑、不適合順鉑且未接受鉑類治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中也顯示出療效。Powles教授總結,ADC藥物在尿路上皮癌中展現出了抗腫瘤活性,並且有其獨特的安全性特徵。”

北京大學腫瘤醫院消化腫瘤內科彭智博士發表演講《中國首個自主研發ADC藥物RC48研發歷程》。

“中國胃癌發病率接近全球半數,且近一半的患者為晚期,而晚期胃癌的5年生存率不足10%。RC48是靶向HER2的ADC藥物,與HER2具有較高的親和力,並且具有良好的內吞特性,可裂解連接子及兼顧安全性和療效的payload。C008臨床研究顯示,RC48(注射用維迪西妥單抗)在HER2過表達且既往接受過≥2種系統化療的局部晚期或轉移性胃癌(包括胃食管結合部腺癌)患者中顯示良好的腫瘤緩解和生存獲益,此外,對於HER2低表達的局部晚期或轉移性胃癌(包括胃食管結合部腺癌)的患者人群也顯示出良好的腫瘤緩解。C005臨床研究顯示,RC48在HER2陽性且既往接受過≥1種系統化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中客觀緩解率(ORR)達到51.2%,療效數據突出。”

中國醫學科學院腫瘤醫院樊英教授發表演講《國家癌症中心的ADC藥物臨床試驗經驗》。

“國家癌症中心(NCC)成立於2011年8月,是中國醫學科學院腫瘤醫院的下設機構。國家癌症中心下設的臨床試驗中心,在過去的2020年有542項臨床試驗啟動,完成了145項新藥臨床試驗申請。2018至2020年間由國家藥品監督管理局(NMPA)批准上市的48個抗癌藥物中,有43個是由中國醫學科學院腫瘤醫院牽頭或者參與完成的。2016年以來,有17項ADC藥物的臨床試驗在中國醫學科學院腫瘤醫院招募或已經完成招募。”

北京大學腫瘤醫院宋玉琴教授發表演講《Zynlonta 在R/R DLBCL的臨床數據和進展》。

“DLBCL是NHL最常見的亞型,在中國約佔所有NHL的45.8%。復發或難治性DLBCL患者預後非常差,中位生存期僅約為6個月。Loncastuximab tesrine是以CD19為靶點的ADC藥物,獲NCCN指南推薦用於≥3線復發或難治性DLBCL的治療。臨床試驗數據顯示,在既往接受≥2線系統性治療的複發或難治性DLBCL患者中,Loncastuximab tesrine產生令人鼓舞的持久緩解,且安全性可耐受,對於靶向CD19的CAR-T治療或造血幹細胞移植後進展的患者同樣有效。Loncastuximab tesrine聯合伊布替尼治療復發或難治性DLBCL患者也獲得高緩解率。”


互動討論亮點

大家圍繞ADC藥物熱點進行了精彩討論,特別提到的是腫瘤對ADC藥物會產生抗藥性問題。單一的ADC藥物治療往往無法達到治愈腫瘤的目標,ADC藥物與免疫治療的聯合治療、不同ADC藥物的聯合治療可能成為解決抗藥性的方法。

同時,ADC藥物的毒性作用會影響到臨床開發,尤其是血液學毒性和胃腸道毒性。ADC藥物特異性的毒性還包括皮膚毒性及間質性肺炎等。


艾昆緯管理諮詢部投資諮詢負責人趙慰發表演講《ADC藥物全球及中國市場概覽》。

“全球ADC藥物的開發大致經歷了從不確定、爆發式增長到成熟期三個階段。NMPA於2020年批准了首個ADC產品上市。目前,ADC藥物的治療領域主要涉及實體瘤及血液瘤。在中國,藥品市場銷售額一直以大於5%的增長率持續增長,但是中國的癌症患者仍然需要創新的治療方法。中國政府對創新型藥物的開發給與了大力的支持,例如改革藥品審批制度,改進醫療保險的管理及使用制度等待。中國政府對ADC藥物的開發也給與了多方面的支持。目前中國ADC藥物的在研產品中,大部分都是針對HER2靶點的,大部分的適應症都是乳腺癌。在尿路上皮癌的治療領域,也有越來越多的機會湧現。在ADC藥物的商業化階段,一些創新型的支付方法是很重要的,使患者能夠支付的起治療費用。”

BFC集團董事總經理陳大東發表演講《ADC產業投融資分析》。

“對於ADC藥物的研發,抗體靶點是研發焦點,連接子(linker)技術是技術推進點,小分子毒素觸發新的研究熱點。目前,全球共獲批上市12款ADC藥物,其中國內2款。國內各大製藥企業正在加緊在ADC藥物領域的佈局,完成了多項ADC藥物的重磅交易。國內ADC藥物在研靶點集中於HER2,有超過50%的品種佈局於HER2靶點,已經呈現顯著的同質化趨勢。而CD靶點家族市場潛力巨大。全球已上市的12個ADC藥物中,CD靶點藥物佔50%。Trop2靶點有望在多個瘤種中發揮作用。差異化的靶點選擇有助於ADC藥物開拓全新市場,而靶點決定瘤種適用範圍以及其他非腫瘤適應症,是決定市場天花板的關鍵因素。ADC藥物的靶點需要具有足夠的特異性和較低的免疫原性。非癌適應症,如眼科、免疫學、抗感染等領域,有望成為下一片藍海。ADC藥物技術難、成本高,因此技術平台的水平決定了企業的發展。”

會議的下午場由本次會議主席,CSCO臨床研究專家委員會副主委、USCACA執委、禮來中國腫瘤負責人、禮來中國副總裁錢江博士主持。

原CDE首席科學家、國投創新醫療健康首席科學家、榮昌生物首席醫學官何如意博士首先發表演講《新藥加快審評審批政策和ADC藥物研發國際化》。

“隨著中國於2017年加入ICH,國內新藥審評審批標準與國際趨向一致。且ADC藥物研發競爭激烈,因此,中國企業在藥物的研發起始階段就需要製定國際化策略。美國FDA的加快審評政策包括快速通道認定、突破療法認定、加速批准及優先審評。美國FDA加快審批項目的認定標準包括嚴重性疾病以及不能滿足的醫療需要。RC48胃癌項目就獲得了美國FDA快速通道認定, RC48尿路上皮癌獲得美國FDA突破性療法認定。國內國外協調開發,不是簡單重複同樣試驗,而是應該相互支持。另外,ADC新藥的國際化研發還需要注意靶點的檢測標準。”

在“國內外主要ADC藥物在研企業產品線介紹及展望”主題專場,復旦大學附屬腫瘤醫院朱一平教授首先發表演講《抗體藥物偶聯物在泌尿系統腫瘤的研發進展》。

“晚期尿路上皮癌的化療藥物在近30年內進展緩慢。在泌尿系統腫瘤領域,有些ADC類藥物已處於研發的後期階段,如用於非肌層浸潤​​性膀胱癌的VB4-845,用於晚期或轉移性尿路上皮癌的Enfortumab Vedotin和Sacituzumab Govitecan(已上市)。朱一平教授回顧了ADC藥物用於晚期尿路上皮癌三線治療臨床研究的數據(EV301研究、TROPHY-U-01隊列1研究),ADC藥物用於晚期尿路上皮癌二線治療臨床研究的數據(EV-201隊列2、C005試驗),以及ADC藥物用於晚期尿路上皮癌一線治療臨床研究的數據(EV-103研究)。朱一平教授還提到VB4-845注射液在治療非肌層浸潤​​性膀胱癌關鍵性III期研究(VISTA)中展現出良好的療效。”

葛蘭素史克(上海)醫藥研發有限公司腫瘤治療領域負責人鍾敏副總裁介紹了GSK公司ADC藥物臨床研發進展。

“GSK的腫瘤產品管線涉及到不同作用機制的多個靶點。Belantamab mafodotin是以BCMA為靶點的ADC藥物。在多發性骨髓瘤領域,Belantamab mafodotin已經有多個臨床試驗在開展(DREAMM系列研究)。美國FDA已經於2020年加速批准Belantamab mafodotin用於治療既往至少接受過4線治療的複發或難治性多發性骨髓瘤患者,這是基於關鍵性臨床試驗DREAMM-2的數據。其中,患者的ORR達到32%,中位緩解持續時間達到11個月。”

齊魯製藥集團首席醫學官和集團副總裁孔慶賢介紹了齊魯製藥在ADC藥物領域臨床研發和佈局。

“VB4-845是由美國Sesen Bio, Inc.公司開發的ADC藥物,用於治療膀胱內灌注治療非肌層浸潤​​性膀胱癌(NMIBC)。齊魯製藥於2020年7月底獨家獲得了該藥在大中華地區開發權。VB4-845以EpCAM為靶點,而EpCAM在NMIBC中過度表達,而在正常膀胱癌細胞中很少甚至不表達。VB4-845針對NMIBC患者開展了I、II、III臨床研究,研究結果證實了VB4-845的安全性及有效性。VB4-845在中國NMIBC患者中的療效和安全性的橋接研究也正在開展。”

阿斯利康全球研發中國中心何靜博士發表演講《Trastuzumab Deruxtecan的開發與獲批》。

“Trastuzumab Deruxtecan是以HER2為靶點的ADC藥物。何靜博士回顧了Trastuzumab Deruxtecan多個臨床試驗的數據,指出Trastuzumab Deruxtecan在HER2陽性的乳腺癌、胃癌、結直腸癌及非小細胞肺癌患者中展現出抗腫瘤活性。”

在“ADC藥物新技術及下一代研究方向”主題專場,煙台邁百瑞國際生物醫藥股份有限公司首席科學官黃長江博士首先發表演講《抗體藥物偶聯的細胞動力學與創新挑戰》。

“黃長江博士分析了9個上市ADC藥物的技術特點:巰基偶聯、高DAR值、DNA酶抑製劑。黃長江博士講解了ADC藥物中抗體靶向作用。對於連接子的作用,黃長江博士指出,定點偶聯的臨床表現不如預期,而邁百瑞在定點偶聯技術上具有自身優勢,即one-linker with two-payloads。ADC藥物藥效的執行者(payload,彈頭)為細胞毒素。黃長江博士分析了三個抗HER-2 ADC藥物成功的案例,總結得到:酶抑製劑作為彈頭比微管蛋白抑製劑優勢多,彈頭起決定性作用。”

藥明生物高級副總裁李錦才博士發表演講《ADC藥物CMC開發和生產的挑戰分析》。

“ADC藥物的設計需要考慮幾個重要的因素:單抗、連接子、payload、以及DAR值。ADC藥物CMC的開發和生產過程中,在偶聯過程、劑型開發、分析方法及產品鑑定、及供應鏈管理等方面都存在挑戰。藥明生物具有一站式的生物偶聯技術平台,截至2020年,共為46項臨床1期試驗、17項臨床2/3期試驗提供了CMC服務。”

蘇州宜聯生物醫藥有限公司聯合創始人及CSO蔡家強博士發表演講《第四代抗體偶聯藥物特點和未來展望》。

“提高治療效果是ADC藥物設計和開發的關鍵。ADC的技術迭代大致可分為4個代次。第4代ADC的特點包括全人源抗體、新毒素+高DAR、以及定點定量偶聯,具有巨大想像空間。第4代ADC技術並不局限於HER2,Trop2 ADC同樣獲得了成功。”


互動討論亮點

討論嘉賓:
陳小松博士,乳腺疾病診治中心副主任,上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院
陳小祥博士,和鉑醫藥首席產品開發官,USCACA執委,CSCO臨床研究專家委員會副主委
魏紫萍博士,共同創始人、董事長和首席執行官,百力司康生物醫藥(杭州)有限公司
朱忠遠博士,投資合夥人,通和毓承;創始人CEO,映恩生物
王穎怡,腫瘤事業部總經理,第一三共中國
陶維康博士,副總裁兼研發中心首席執行官,江蘇恆瑞醫藥股份有限公司

ADC藥物作用機理明確,需要在挑選合適的適應證上多做研究。在ADC藥物的開發階段就需要考慮產品的價值,為後續產品商業化鋪路。

目前,中國ADC藥物的開發多集中於HER-2靶點,中國的企業需要探索更多具有臨床價值的創新。

在癌症的治療中需要做減法,如探索中國人群的特異性劑量,雙特異性抗體治療、聯合免疫治療等等。聯合治療要起到1+1>2的效應。此外,ADC藥物的分子設計需要不斷改善,從而改善藥物的治療窗。

ADC藥物的研發做不到贏者通吃,在分子設計、細分市場中可以做出差異化。

本稿由和鉑醫藥醫學高級經理路璐撰寫


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