【國際臨床試驗巡禮】第一季

醫學匯|2021歐洲血液學協會(EHA)年會Highlights 4

日期2021-08-13
2021歐洲血液學協會(EHA)年會Highlights 4

環球生技策略夥伴——世易醫健(eChinaHealth)——與美國MJH醫療媒體集團簽署戰略合作協議,合作推出ASCO Annual Meeting系列報導,分享ASCO年會及時的新聞資訊以及最具突破性臨床進展。


Dr. Hillmen談Acalabrutinib治療CLL的結果

REPORT OF 2021 EHA

記者:Kristi Rosa

英國利茲教學醫院NHS臨床血液學顧問、利茲大學血液學榮譽教授Peter Hillmen博士討論了III期試驗(NCT02477696)所示,在慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者中使用acalabrutinib(Calquence)報告的結果。

根據Hillmen的研究,在既往接受過治療的CLL患者中比較acalabrutinib與伊布替尼(Imbruvica)的研究的主要終點是非劣效性無進展生存期(PFS),研究達到了該主要終點。也就是說,acalabrutinib和ibrutinib的PFS沒有差異,這一點值得注意。

Hillmen指出,在關鍵次要終點方面,任何級別房顫的發生率降低,acalabrutinib組為9.4%,而伊布替尼組為16%。此外,Hillmen補充說,風險比約為0.52,有利於acalabrutinib。不過,當從試驗中排除既往發生過房顫的患者時, acalabrutinib的對於房顫的減少差異變得輕微。

Naratuximab Emtansine和Rituximab聯合治療復發性/難治性DLBCL顯示出臨床活性

REPORT OF 2021 EHA

記者:Lisa Astor

報告人:Moshe Yair Levy 博士

2021歐洲血液學協會(EHA)大會上公佈的一項II期試驗(NCT02564744)的研究結果表明,naratuximab emtansine(Nara;Debio 1562,原名IMGN529)和利妥昔單抗(Rituxan)聯合治療在復發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者中產生了深度緩解,且緩解持續時間未達到。

美國貝勒查爾斯•A•薩蒙斯癌症中心血液系統惡性腫瘤研究主任Moshe Yair Levy博士在報告中建議,對於復發/難治性DLBCL患者,包括體弱和接受過多種既往治療的患者,聯合治療方案可能是一種新的治療選擇。

Naratuximab emtansine是一種抗體藥物偶聯物(ADC),由人源化抗CD37抗體K7153A組成,通過與細胞毒性美登素DM1連接的基於硫醚的偶聯。CD37是B淋巴細胞表面標記物,在非霍奇金淋巴瘤(NHLs)中高表達。“作為一個可內化的細胞表明抗原,它能很好的用於構建抗體-藥物結構,”Levy指出。“Nara是瀰漫性大B細胞淋巴瘤臨床開發中最先進的CD37靶向抗體-藥物偶聯物。”

之前在一項1期研究(NCT01534715)中,naratuximab emtansine單藥治療在DLBCL患者中顯示出可控制的安全性特徵和22%的客觀緩解率(ORR)。

“但他們發現的是,如果你將這種ADC與利妥昔單抗聯合給藥,實際上會得到更多的CD37單克隆抗體內化,也就是說有更多的藥物被輸送到靶細胞。所以,這是本次2期研究的主要依據,”Levy說。

開放性、多中心、II期研究採用適應性設計。第1部分的安全性導入期納入了復發性/難治性NHL患者,包括9例DLBCL患者和8例其他NHL患者。患者在周期第1天接受0.7 mg/kg naratuximab emtansine治療,每3週一次,隨後接受利妥昔單抗375 mg/m2治療。隨後是導入擴展研究,包括2個隊列,隊列1的8例復發性/難治性DLBCL患者和隊列2的12例其他NHL患者,所有患者均按照相同的時間表接受治療。

在研究的第2部分,僅入組DLBCL患者,並在2個隊列中接受不同的給藥方案治療。在隊列A中,33例患者接受相同的每3週一次治療方案,在隊列B中,30例患者接受每週一次0.4 mg/kg naratuximab emtansine治療,在3週週期的第1天以及第8天和第15天0.2 mg/kg治療,隨後在第1天利妥昔單抗375 mg/m2治療。

按Lugano分類的ORR是主要終點,其他試驗目的是安全性,包括治療後出現的不良事件(TEAE)、實驗室檢查值的變化以及ECG和生命體徵的變化。

總體試驗入組了ECOG體能狀態為0-2分且既往接受過1-6線治療的患者。排除中樞神經系統(CNS)淋巴瘤患者,但雙重或三重打擊淋巴瘤、巨塊型疾病和轉化型淋巴瘤患者有資格入組。此外,試驗中預期壽命沒有限制,因此根據Levy,這是“一種非常包容性的研究類型”。

第1部分要求患者確診復發性/難治性NHL,包括DLBCL、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和邊緣區淋巴瘤。不允許既往接受過同種異體幹細胞移植。然後在第2部分中,要求患者確診為複發性/難治性DLBCL且不適合接受干細胞移植。

研究中的患者年齡範圍為29-88歲,主要為Ann Arbor III期或IV期疾病和有淋巴結外疾病的男性。在接受每3週一次給藥方案治療的DLBCL患者中,既往治療的中位線數為2,在接受每週一次給藥方案治療的患者中既往治療的中位線數為1。每3週一次組40%的患者末次治療難治,每週一次組13.3%難治。

數據截止到2021年1月13日,隊列A中36.0%每3週接受一次治療的DLBCL患者完成了≥6個週期的治療,隊列B中50%每週接受一次naratuximab emtansine治療的DLBCL患者和隊列2中60%每3週接受一次治療的NHL患者完成了≥6個週期的治療。6個週期後,患者可以要求延長治療。

隊列A的中位治療週期數為3(1-38),隊列B的中位治療週期數為5.5(1-30),隊列2的中位治療週期數為7(-52)。停用兩種藥物——方案規定,如果停用naratuximab emtansine,利妥昔單抗也要一併停用——主要是由於各研究組的疾病進展;2例患者報告了導致死亡的不良事件。

在76例可評價的DLBCL患者中,ORR為44.7%,31.6%的患者報告完全緩解(CR)。在隊列A中,ORR為50%,在43.3%的患者中觀察到CR。在隊列B中,ORR也為50%,33.3%報告CR。

非巨塊型DLBCL患者的ORR為50.8%。接受三線或三線以上治療的非原發性難治性患者的ORR為46.4%,CR率為32.1%。

中位隨訪15個月後未達到中位緩解持續時間(95%CI:9-18)。66%的緩解者緩解持續一年以上。

3/4級TEAE主要是血液學和可管理的,包括最常見的中性粒細胞減少症(54.0%)、白細胞減少症(19.0%)、淋巴細胞減少症(17.0%)和血小板減少症( 12.0%)。此外,報告了3例≥3級肝臟TEAE和2例≥3級非嚴重神經病變病例。

他指出,在試驗中未強制要求使用粒細胞集落刺激因子;“如果是,我們可能會看到不同的毒性特徵結果,主要是在血細胞減少相關並發症方面。”

10例患者報告了5級TEAE,但其中僅2例被認為與治療相關。常見的嚴重不良反應包括肺炎/肺部感染(5.0%)、發熱性中性粒細胞減少症(4.0%)和全身狀況惡化(3.0%)。8例患者因TEAE中止治療,6例患者需要降低劑量。

“這說明這組患者十分體弱,以及患者入組標準相當寬鬆,無論其預期壽命還有多久均允許入組。”Levy說。

“在我看來,這是非常令人興奮的療法,”Levy說。“顯然,我們在瀰漫性大B細胞淋巴瘤中需要另一個靶點,與我們在該領域看到的其他ADC 相比,這肯定是相當有優勢的。”

ZUMA-4試驗顯示Brexucabtagene Autoleucel治療兒童B細胞ALL安全、有效

REPORT OF 2021 EHA

記者:Audrey Sternberg

根據在2021年歐洲血液學協會(EHA)大會海報中展示的ZUMA-4試驗(NCT02625480) I期部分的數據,採用brexucabtagene autoleucel(KTE-X19;Tecartus)進行的CAR T細胞治療的長期療效評估表明,在復發性或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)兒童和青少年患者中,微小殘留病(MRD)陰性率和完全緩解(CR)率較高。

本試驗的目的是確定brexucabtagene autoleucel在21歲或以下復發性/難治性B細胞ALL或非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和療效。I期的主要終點是劑量限制性毒性(DLT)的發生率,關鍵次要終點是CR加CR伴不完全血液學恢復(CR/CRi)率、無復發生存期(RFS)、藥代動力學/藥效學、緩解持續時間(DOR)和總生存期(OS)。

在白細胞分離術前對所有患者進行篩選,並允許根據研究者的判斷接受橋接治療,在條件化療的5個半衰期前7天或7天以上完成治療。治療包括氟達拉濱25 mg/m2第-4天至第-2天加環磷酰胺900 mg/m2第-2天預處理方案,隨後以1 × 106或2 × 106個CAR陽性T細胞的目標劑量輸注brexucabtagene autoleucel。

截至數據截止日期2020年9月9日,中位隨訪時間為36.1個月,24例患者接受了brexucabtagene autoleucel治療。所有患者從白細胞單採至產生brexucabtagene autoleucel的中位時間為14.0天;白細胞單採至輸注的平均時間為27.0天。

接受2 × 106劑量治療的患者(n = 4)的CR/CRi率為75%。在接受1 × 106,68 mL(n = 11)和1 × 106,40 mL(n = 9)劑量治療的患者中,CR/CRi率分別為64%和67%。整個患者隊列的CR/CRi率為67%。1 × 106,68 mL組中1例患者達到CR伴部分血液學恢復,1 × 106,40 mL組中1例患者出現骨髓發育不全/再生障礙。1 × 106劑量組各有1例患者對治療無反應。2 × 106、1 × 106、68 mL和1 × 106、40 mL劑量組的MRD陰性率分別為75%、73%和78%。

各劑量組中,既往接受過blinatumomab(Blincyto;n = 8)治療的患者的CR/CRi率為38%。所有既往接受同種異體幹細胞移植(alloSCT;n = 6)治療的患者的CR/CRi率為86%。1例既往接受伊珠單抗奧唑米星(Besponsa)治療的患者達到CR。

達到CR/CRi的患者(n = 16)87.5%的病例繼續接受alloSCT,中位至移植時間為2.3個月(1.4-24.9)。

2 × 106劑量組的中位DOR為4.1個月(95%,不可評價[NE]-NE)。在1 × 106,68 mL和1 × 106,40 mL劑量組中,DOR為10.7個月(95%CI,7.2-14.2),未達到(95%CI,NE-NE)。16例CR/CRi患者的DOR為7.2個月(95%CI,0.03-14.2)。

1 × 106,40 mL劑量組未達到中位RFS。在2 × 106和1 × 106,68 mL劑量組中,中位RFS分別為5.2個月(95%CI,0.03-5.2)和9.1個月(95%CI,0.03-17.8)。

2 × 106劑量組的中位OS為8.0個月(95%,0.5-NE),1 × 106劑量組均未達到中位OS。在1 × 106,40 mL劑量組中,24個月時的OS率為87.5%(95%CI,38.7-98.1)。

研究者報告“58%的治療患者(n = 14/24)仍然存活,並且在數據截止時仍在繼續隨訪。”

不同劑量之間的CAR T細胞擴增峰值相似,但在接受2 × 106個CAR陽性T細胞的brexucabtagene autoleucel的患者中最大。CR/CRi患者和達到MRD陰性的患者更可能在輸注後出現最大擴增。

在安全性方面,在3例DLT可評價患者中未觀察到DLT。71%的患者發生嚴重不良反應(AE),8例患者(33%)在研究期間死亡。6例受試者的死亡歸因於疾病進展,2例歸因於5級B細胞ALL以外的AE。2例5級反應為播散性毛黴菌病和埃希菌性膿毒症。

值得注意的是,未報告4級或5級細胞因子釋放綜合徵(CRS)。在所有患者中,88%發生任何CRS,33%發生3級CRS。在接受2 × 106劑量治療的4例患者中,3例發生了3級CRS,在1 × 106劑量組中觀察到的發生率低於30%。整個組的中位至發生時間為5天(1-14天),2 × 106劑量組為2天(1-4天)。所有CRS反應均消退。

總體而言,67%的患者發生了神經系統事件,1 × 106,68 mL組中僅報告了1起4級腦水腫事件。3級神經系統事件的總體發生率為17%,2 × 106劑量組為25%。

16例神經系統事件中有2例在死亡時未緩解,各有1例死於疾病進展,1例AE與brexucabtagene autoleucel無關。

B細胞ALL患者,骨髓原始細胞≥5%;患有復發性或難治性費城染色體陰性疾病;器官功能良好;Lansky或Karnofsky體能狀態≥80%,則有資格接受brexucabtagene autoleucel治療。既往blinatumomab治療要求患者白血病原始細胞≥90%且表達CD19。

目前試驗的2期部分正在招募擴展入選標準的複發性/難治性B細胞ALL患者。brexucabtagene autoleucel目前獲批用於治療復發性/難治性套細胞淋巴瘤成人患者,在其他治療適應症中正在進行大量臨床試驗。

Cilta-Cel在復發性/難治性多發性骨髓瘤中誘導深度、持久緩解

REPORT OF 2021 EHA

記者:Kristie Kahl

報告人:Saad Usmani 博士

根據2021年歐洲血液學協會(EHA)大會上展示的CARTITUDE-1試驗的更新結果,復發性/難治性多發性骨髓瘤(MM)患者長期隨訪後,Ciltacabtagene autoleucel(cilta-cel)持續產生早期、深度和持久緩解,安全性特徵可管理。

會上,Atrium Health萊文癌症研究所漿細胞疾病科主任Saad Z. Usmani博士介紹了中位隨訪18個月的1b/2期試驗(NCT03548207)的最新結果。

總緩解率(ORR)為97.9%,包括94.8%非常好的部分緩解(VGPR)或更好的緩解。而且,嚴格完全緩解(sCR)率為80.4%,部分緩解率(PR)為3.1%。

首次緩解的中位時間為1個月(範圍:0.9-10.7),最佳緩解的時間為2.6個月(範圍:0.9-15.2)。完全緩解或更好緩解(≥CR)的中位時間為2.6個月(範圍:0.9-15.2)。緩解持續時間為21.8個月(95%CI,21.8-無法估計[NE]),sCR患者尚未達到中位緩解持續時間。研究者估計,73%的緩解者在12個月時未進展或死亡。

此外,按照既往治療線數、不應性、髓外漿細胞瘤和細胞遺傳學風險分組的各亞組緩解率相當(95%-100%)。

在61例可評價的微小殘留病(MRD)患者中,91.8%的患者在10-5閾值下實現了MRD陰性,其中89.4%的患者實現了≥CR,而所有患者分別為57.7%和43.3% 。10-5時至MRD陰性的中位時間為1個月(範圍:0.8-7.7)。

在所有患者中,18個月無進展生存期(PFS)率為66.0%(95%CI,54.9%-75.0%),sCR患者為75.9%(95%CI,63.6%-84.5%)。所有患者的中位PFS為22.8個月(95%CI,22.8-NE),sCR患者未達到中位PFS。

最後,所有患者的18個月總生存期(OS)為80.9%(95%CI,71.4%-87.6%)。

研究者在更長時間的隨訪中未發現任何新的安全性信號。

92例患者發生細胞因子釋放綜合徵(CRS),其中大多數(94.6%)的嚴重程度為1/2級。至CRS發生的中位時間為7天(1-12天);然而,91例患者(98.9%)的反應在發生後14天內消退。

此外,隨著隨訪時間的延長,神經毒性沒有新發,沒有額外的運動和神經認知治療後出現的不良反應(TRAE)。

沒有患者因事故而中止治療,但有1例患者接受了cilta-cel 再治療。

研究期間共有21例患者死亡,其中10例死於疾病進展,6例死於TRAE(研究者評估),5例死於與治療無關的AE。

Usmani指出,在試驗中實施了新的患者管理策略,以預防和降低神經毒性的發生率,包括增強橋接治療以降低腫瘤負荷,早期積極治療CRS和免疫效應細胞相關的神經毒性綜合徵,筆跡評估和進一步的監測。

“預防或減少這些AE的患者管理策略已在新的和正在進行的cilta-cel研究中成功實施,”研究者寫道。“這依賴於這些患者管理策略的有效實施。”

本研究旨在評價cilta-cel(一種具有2種B細胞成熟抗原(BCMA)靶向單結構域抗體的嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法)在接受過多種既往治療的複發性/難治性多發性骨髓瘤(MM)患者中的療效。

患者在淋巴細胞耗竭後接受單次cilta-cel輸注,目標劑量為0.75 × 106 CAR陽性活T細胞/kg,中位劑量為0.71 × 106 CAR陽性活T細胞/kg(範圍:0.5-1.0 × 106 CAR + 活T細胞/kg),每日300 mg/m2環磷酰胺和30 mg/m2氟達拉濱,持續3天。單採後允許進行橋接治療。

研究的主要目的是評價安全性、確認推薦的II期劑量(RP2D)和評價療效。

患者的關鍵入組標準包括根據國際骨髓瘤工作組(IMWG)標準確認的進展性MM;接受3種或3種以上既往治療或蛋白酶體抑製劑(PI)加免疫調節藥物(IMiD)和PI、 IMiD和抗CD38抗體治療的雙重難治性疾病;可測量疾病;ECOG體能狀態≤1。

在接受cilta-cel輸注的97例患者中,76例在數據截止時正在進行中。共有73例患者接受了單采和cilta-cel輸注之間的橋接治療。

從接收到cilta-cel產品發布的中位時間為29天(範圍:23-64天)。

患者的中位年齡為61歲(範圍:43-78歲)。大多數為男性(58.8%)。患者既往接受的中位治療線數為6(範圍:3-18),87.6%為三分類難治性,42.3%為五藥難治性。最後,99%的患者對其最後一線治療耐藥。

在12.4個月隨訪時的既往分析中,ORR為97%,sCR為67%。此外,12個月PFS和OS分別為77%和89%。

正在進行的2期CARTITUDE-2(NCT04133636)和3期CARTITUDE-4(NCT04181827)研究中,在早期治療情況下對Cilta-cel進行了研究。

Daratumumab聯合CyBorD序貫Daratumumab維持治療在多發性骨髓瘤中產生的深度緩解

REPORT OF 2021 EHA

記者:Matthew Fowler

報告人:Robert Rifkin 博士

根據在2021年歐洲血液學協會(EHA)大會上公佈的LYRA試驗(NCT02951819)的數據,對於新診斷或複發性多發性骨髓瘤患者(不考慮移植狀態),在daratumumab (Darzalex)聯合環磷酰胺、硼替佐米和地塞米松(CyBorD)誘導治療後給予daratumumab維持治療,獲得了持久且深度的緩解。

該多中心、單組、II期研究也產生了與既往報告的daratumumab聯合CyBorD序貫daratumumab維持治療的安全性特徵一致的安全性特徵。

“daratumumab+CyBorD誘導治療,然後每月一次daratumumab單藥維持治療,在新診斷或複發性骨髓瘤患者中獲得了深度且持久的緩解,” 美國腫瘤研究中心的Robert Rifkin教授在其數據報告中表示。“無論移植狀態如何,新診斷患者的估計3年無進展生存率約為70%。”

該研究共有101例患者入組研究,其中86例為新診斷多發性骨髓瘤,14例為複發性多發性骨髓瘤,接受至少1次研究規定的治療。新診斷多發性骨髓瘤患者的中位隨訪持續時間為35.7個月,復發性多發性骨髓瘤患者的中位隨訪持續時間為35.3個月。

在研究結束分析時,接受移植的新診斷患者的總緩解率(ORR)為97%,未接受移植的新診斷患者為83%,復發性多發性骨髓瘤為86%。

對於新診斷的多發性骨髓瘤患者,接受自體幹細胞移植(ASCT)的患者在研究結束分析時的部分緩解(VGFR)或更好的緩解率為82.1%,完全緩解(CR)或更好的緩解率為48.7%。對於未接受移植的新診斷患者,這些比率分別為70.2%和29.8%。

研究結束時,復發性多發性骨髓瘤患者的VGPR或更好的緩解率為71.4%,CR或更好的緩解率為64.3%。

對於新診斷患者(不考慮移植狀態),未達到中位無進展生存期(PFS),但移植和非移植病例在36個月時的估計率分別為69.3%和72.6%。復發性多發性骨髓瘤患者的中位PFS為21.7個月。

雖然任何組均未達到中位總生存期(OS),但接受移植的新診斷患者、未接受移植的新診斷患者和疾病復發患者的估計36個月OS率分別為94.9%、84.3%和50.0 %。

至少25%的患者發生的治療中出現的不良反應(TEAE)包括疲乏(66%)、咳嗽(48%)、噁心(46%)、腹瀉(44%)、上呼吸道感染(37%)、背痛(33%)、嘔吐(31%)、失眠(30%)、呼吸困難(30%)、便秘(27%)和頭痛(27%)。

新診斷和復發性疾病患者分別有32.6%和35.7%報告嚴重TEAE。7例新診斷的患者因TEAE中止治療,其中1例TEAE導致死亡。疾病復發患者有1例停藥,導致死亡。

“這些數據支持最近更新的NCCN腫瘤臨床實踐指南(NCCN指南®),該指南基於LYRA的研究結果,目前納入了daratumumab+CyBorD方案,作為適合移植的新診斷多發性骨髓瘤患者的“在某些情況下有用”治療,以及作為不適合移植的新診斷多發性骨髓瘤患者和復發性多發性骨髓瘤患者的“其他推薦”治療,”研究者在其數據海報展示中寫道。

II期LYRA試驗的所有患者完成4個週期的daratumumab+ CyBorD誘導治療後進行分析報告。新診斷多發性骨髓瘤患者的VGPR或更好的緩解率為44.2%,復發性多發性骨髓瘤患者為57.1%。

LYRA試驗的入組標準為18歲或以上,根據國際骨髓瘤工作組的定義確認為多發性骨髓瘤,ECOG體能狀態評分為0-2分,既往未經治療的新診斷多發性骨髓瘤或複發性多發性骨髓瘤,既往可接受過1種治療。

入組人群接受4-8個週期的daratumumab+CyBorD誘導治療。具體而言,環磷酰胺300 mg/m2在第1、8、15和22天口服給藥;硼替佐米1.5 mg/m2在第1、8和15天皮下給藥;地塞米松40 mg口服或靜脈(IV)給藥,每週一次;daratumumab 8 mg/kg IV在第1週期第1天和第2天給藥,之後從第1週期第8天至第2週期結束每週一次daratumumab 16 mg/kg IV給藥,在第3-6週期每2週一次,此後每4週一次。

研究的主要終點是4個週期的daratumumab+CyBorD誘導治療後VGPR或更好的緩解率,結果已在之前發表。關鍵次要終點包括ORR、至VGFR或更好緩解的時間、至緩解時間和緩解持續時間、1年和3年時的PFS和OS率,以及安全性。


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