【國際臨床試驗巡禮】第一季

醫學匯|2021歐洲血液學協會(EHA)年會Highlights 5

日期2021-08-20
2021歐洲血液學協會(EHA)年會Highlights 5

環球生技策略夥伴——世易醫健(eChinaHealth)——與美國MJH醫療媒體集團簽署戰略合作協議,合作推出ASCO Annual Meeting系列報導,分享ASCO年會及時的新聞資訊以及最具突破性臨床進展。


Dr. Shah談Brexucabtagene Autoleucel治療復發/難治性B-ALL的結果

REPORT OF 2021 EHA

Moffitt癌症中心惡性血液科的Bijal Shah博士討論了2期ZUMA-3試驗(NCT02614066),brexucabtagne autoleucel(原名KTE-X19;Tecartus)治療復發性/難治性B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)患者中觀察到的結果。

Shah表示,試驗結果表明,該藥物產生的完全緩解(CR)率約為56%。此外,這些CR轉化為無復發生存期、總生存期(OS)和緩解持續時間的改善,遠遠超出了研究者的預期。

此外,Shah補充道,在達到CR/CR伴血細胞計數不完全恢復(CRi)的患者中,中位OS​​仍未達到。在這個患者群體中,獲益是非常顯著的。

神經毒性的早期干預可改善Cilta-Cel治療復發性/難治性多發性骨髓瘤的結局

REPORT OF 2021 EHA

記者:Brielle Benyon

報告人:Hermann Einsele 博士

根據2021歐洲血液學協會大會上公佈的CARTITUDE-2數據,復發性/難治性多發性骨髓瘤患者中與CAR T細胞療法(如ciltacabtagene autoleucel(Cilta-cel或JNJ-68284528))相關的神經系統不良反應(AE)只要及時發現和通過治療得到控制,就不會產生長期的影響。

德國維爾茨堡朱利葉斯-馬克西米利安大學內科教授Hermann Einsele博士說:“迄今為止,CARTITUDE研究項目中已有超過100名患者接受了cilta-cel給藥。通過實施患者管理策略,降低了神經毒性的發生率,包括運動和神經認知事件。”

開放標籤、2期、多隊列CARTITUDE-2(NCT04133636)試驗評價了cilta-cel在骨髓瘤患者中的療效和安全性。為了研究AE,研究人員分析了隊列A,其中涉及1-3線治療後進展的骨髓瘤患者,包括蛋白酶體抑製劑和免疫調節劑。

符合入組條件的患者為具有可測量疾病且ECOG體能狀態為0或1的成人患者。來那度胺(Revlimid)難治性疾病,既往未接受過另一種BCMA靶向藥物治療。

患者在淋巴細胞耗竭開始後5-7天接受cilta-cel(0.75 × 106[範圍:0.5-1.0 × 10 6]CAR + 活T細胞/kg)單次輸注(環磷酰胺300 mg/m2 +氟達拉濱30 mg/m2每日一次,持續3天)。

“患者管理策略包括更有效的橋接治療以降低基線腫瘤負荷,早期積極治療細胞因子釋放綜合徵和免疫效應細胞相關的神經毒性,以及筆跡評估以早期發現神經毒性症狀,”Einsele說。“這些策略已在CARTITUDE證明中成功實施。”

在中位隨訪5.8個月(範圍:2.5-9.8個月)時,隊列a中的20例患者接受了cilta-cell治療,4例(20%)發生了至少1起神經毒性。3例患者發生1/2級免疫效應細胞相關神經毒性(ICANS)以及細胞因子釋放綜合徵。至症狀發作的中位時間為8天(範圍:7-11天),症狀平均持續2天。2例患者接受了ICANS支持治療,包括左乙拉西坦和類固醇。

有1例患者在第29天發生孤立的2級面癱。地塞米松治療28天后,患者於51天后痊癒。總體而言,研究隊列A中未報告運動或神經認知障礙。

“重要的是,CARTITUDE研究隊列A中沒有患者出現在CARTITUDE-1中觀察到的其他神經毒性,”Einsele說。

真實世界數據顯示了MCL實際治療與臨床試驗建議之間的差異

REPORT OF 2021 EHA

記者:Shari Mycek

報告人:Peter Martin 博士

根據主要研究者Peter Martin醫學博士在2021歐洲血液學協會大會上展示的壁報,一項關於成人套細胞淋巴瘤(MCL)患者治療模式的研究揭示了實際治療模式與基於臨床試驗的建議之間的差異。

對於年輕MCL患者(≤65歲),最常見的治療方案是化學免疫治療聯合或不聯合自體幹細胞移植(SCT),而在老年患者(≥65歲)則是苯達莫司汀-利妥昔單抗(Rituxan;BR)和利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新鹼和潑尼松(R-CHOP)。

“我們對如何把臨床研究結果轉化為臨床實踐的理解是有限的,”美國威爾康奈爾醫學院淋巴瘤項目負責人Peter Martin博士說。“這些數據強調了我們需要研發出可在常規和社區實踐中有效開展的治療方案,以及針對年輕患者、不以SCT為中心的治療方案。”

回顧性分析納入了Flatiron Health脫敏數據庫中,2011年1月至2021年1月期間Flatiron Health數據庫中確診為MCL的患者(n = 4216);3614例有MCL一線治療記錄。所有患者均為18歲或以上,至少有2次記錄的門診訪視。數據來自代表800個治療地點的280家癌症診所;大多數患者(86.6%)在社區腫瘤機構環境中接受治療。

研究評價了患者特徵、治療模式、真實世界至下一次治療的間隔時間(rwTTNT)和真實世界總生存期(rwOS)。rwTTNT定義為從一線治療開始至後續治療或死亡的時間,以先發生者為準;rwOS定義為從一線治療開始至死亡的時間。

“這是一項回顧性分析,” Martin說。“基線特徵數據缺失。缺少用於評價總緩解率或無進展生存期的腫瘤緩解和疾病進展數據。治療選擇意向(例如移植或維持)未在數據庫中採集。”

儘管如此,研究者仍發現了重要的結果:在65歲以下的患者中,僅30.5%接受了含阿糖胞苷的方案;23.3%接受了SCT。在65歲以上患者中,約65%接受BR或R-CHOP。65歲以下患者的中位rwTTNT為28個月,65歲或以上患者的中位rwTTNT為22.3個月,Martin說道,“(真實世界結果)似乎比該人群中標準治療報告的結果更差。在真實世界中,年齡較大和高風險疾病特徵預示著結局較差,而利妥昔單抗維持治療似乎與結局較好相關。在符合SCT條件的患者中,接受移植未顯示出明確rwTTNT或rwOS獲益。”

MCL一線治療的患者的中位隨訪時間為45.5個月(範圍:0.033-119.4),中位rwTTNT為24個月(< 65歲患者為28個月,≥65歲患者為22.3個月)。36個月時,所有患者的rwTTNT為41%(95%CI,39%-43%),< 65歲患者為46%(95%CI,43%-49%),≥65歲患者為38% (95%CI,36%-41%)。所有患者的36個月rwOS率為68%(95%CI,66%-69%),年輕患者為78%(95%CI,75%-81%),老年患者為62%(95%CI, 60%-65%)。

接受SCT治療的65歲以下患者的36個月rwTTNT率(65%;95%CI,59%-71%)與未接受SCT的患者(59%;95%CI,55%-64%;對數秩P = 0.082)相當。3年時,接受SCT的年輕患者的rwOS率為87%(95%CI,83%-92%),未接受SCT的年輕患者的rwOS率為84%(95%CI,81%-88%) (對數秩P = 0.387)。對於未接受SCT治療的65歲或以上患者,36個月的rwTTNT率為37%(95%CI,35%-40%)。

在有治療記錄的符合入組標準患者中,2340例患者(64.7%)為65歲或以上,1274例患者(35.3%)為65歲以下。在年輕組中,971例患者符合SCT條件,291例接受SCT。共有23.1%的患者接受利妥昔單抗維持治療。

總體而言,研究的中位年齡為69.4歲(範圍:27.7-84.6),64.7%的65歲以上患者、71.5%的男性和86.6%的社區腫瘤患者接受了治療。接受含阿糖胞苷方案(n = 514)和SCT(n = 291)治療的患者比接受R-CHOP(n = 636;中位年齡,66.3)或BR(n = 1502;中位年齡,72.7 )治療的患者更年輕(中位數,分別為60.1歲和59.6歲),在社區接受治療的比例更低。與總體患者組(10%)相比,接受基於阿糖胞苷的治療方案的患者也更有可能在形態學上出現母細胞樣/多形性(20%),但具有低風險MCL國際預後指數(MIPI)評分。接受SCT治療的患者的MIPI評分更可能低於總體人群以及接受BR或R-CHOP治療的患者。

Axi-Cel在復發/難治性濾泡性淋巴瘤中取得了更優的緩解率和生存期

REPORT OF 2021 EHA

記者:Colleen Moretti

報告人:John Gribben 博士

根據在2021年歐洲血液學協會(EHA)會議上展示的ZUMA-5(NCT03105336)和SCHOLAR-5試驗的比較分析數據,與現有療法相比,axicabtagene ciloleucel(Yescarta)治療可顯著改善復發性/難治性濾泡性淋巴瘤(R/R FL)患者的客觀緩解率(ORR)、無進展生存期(PFS)、下次治療時間(TTNT)和總生存期(OS)。

“ORR、完全緩解、PFS和TTNT的比較顯示出統計學顯著改善,突出了axi-cel在該患者人群中的深度和持久治療效果,”主要研究者、英國倫敦巴茨癌症研究所腫瘤內科教授John Gribben博士在報告中說。

研究人員試圖將ZUMA-5試驗更新的18個月分析的結局與來自SCHOLAR-5外部對照隊列的匹配患者樣本進行比較。

研究者分析了SCHOLAR-5隊列的85例患者和ZUMA-5隊列的86例患者。

本研究入組標準包括患有1-2級R/R FL且既往2線或以上治療失敗以及ECOG評分為0或1。在傾向性評分加權後,ZUMA​​-5的基線特徵包括中位年齡62歲(34-79歲)、48例男性(55.8%)、49例患者在一線化學免疫治療[POD24]24個月內疾病進展(57%)、既往治療線數3.6、63例既往治療難治患者(73.3%)、21例既往接受過SCT的患者(24.4%)、距離末次治療後時間8.44個月、距離診斷後時間76.05個月、51例患者ECOG評分為0(59.3%)和35例患者ECOG評分為1(40.7%)。在SCHOLAR-5中​​,基線特徵包括中位年齡61歲(範圍36-89歲),53例男性(61.9%),47例POD24患者(55.9%),既往治療線數3.53,65例既往治療線難治患者(76.6%),24例既往接受過SCT的患者(28%),距離末次治療後時間7.74個月,距離診斷後時間82.24個月,21例ECOG評分為0的患者(29%)和51例ECOG評分為1的患者(71%)。

ZUMA-5試驗中患者人群的ORR(94.2%)顯著高於SCHOLAR-5試驗(49.9%;OR = 16.24;95%CI,5.63-46.85;P < 0.0001)。此外,ZUMA​​-5隊列的完全緩解率(79.1%)顯著高於SCHOLAR-5隊列(29.9%;OR = 8.86;95%CI,4.3-18.25;P < 0.0001)。

ZUMA-5隊列未達到中位PFS,而SCHOLAR-5隊列的中位PFS為12.68個月(P < 0.001)。此外,ZUMA​​-5隊列未達到中位OS;然而,SCHOLAR-5隊列的中位OS為59.8個月(P = .0125)。

Gribben說:“在這項研究中觀察到的顯著總生存期獲益表明,axi-cel解決了復發/難治性濾泡性淋巴瘤患者的一個重要的未滿足的醫療需求。”

ZUMA-5隊列(未達到)的中位TTNT也顯著優於SCHOLAR-5隊列(14.43個月)(P < 0.001)。

值得注意的是,在ZUMA-5的主要分析和亞組分析中,未達到中位OS、PFS或TTNT。

Gribben總結道:“這些數據確實支持axi-cel作為複發/難治性濾泡性淋巴瘤患者治療選擇,對於療效的顯著改善。”

基於ZUMA-5 2期試驗的結果,FDA於2021年3月批准axi-cel用於治療該患者人群。

Rusfertide可取代真性紅細胞增多症對於靜脈放血術的需要,同時逆轉缺鐵狀態

REPORT OF 2021 EHA

記者:Kristi Rosa

根據2021歐洲血液學協會會議期間公佈的2期PTG-300-04試驗(NCT04057040)的數據,Rusfertide(PTG-300)已被證明是真性紅細胞增多症(PV)患者的有效選擇,因為它可逆轉鐵缺乏,改善疾病相關症狀,並取代治療性靜脈放血術的需要。

“在開始治療前嚴重依賴放血的患者人群中,靜脈切開放血手術的施行比例非常高。一旦患者開始接受rusfertide治療,靜脈切開術施行率急劇下降[P <0.0001],”主要研究者、西奈山醫院血液科腫瘤學家Marina Kremyanskaya博士在對數據的介紹中說。“在此期間需要靜脈切開術的患者大多處於試驗劑量飽和階段,需要更高的劑量。”

此外,根據Kremyanskaya的研究,PV患者的紅細胞壓積和紅細胞計數在整個研究過程中繼續得到很好的控制。未觀察到血小板或白細胞計數的顯著變化。值得注意的是,在研究開始時,所有患者的鐵蛋白都非常低。隨著研究的繼續,鐵蛋白水平穩步升高,證明研究藥物可改善鐵缺乏。

PV的特徵是紅細胞生成增加和血栓形成風險較高;該人群接受定期靜脈切開術聯合或不聯合細胞減滅術治療。我們知道,這些患者的紅細胞壓積水平長時間大於45%,因而也可能增加其血栓形成的風險。

通常,真性紅細胞增多症患者在診斷時存在鐵缺乏,接受多次靜脈切開術可使這種情況惡化。因此,有症狀的缺鐵狀態代表了這種疾病面臨的一個關鍵挑戰。

然而,研究者推測PV患者鐵缺乏和紅細胞生成增加可導致鐵調素抑制,這種抑制促使該患者人群用於紅細胞生成的鐵元素水平升高。為此,啟動了2期PTG-300-04試驗,以評價鐵調素模擬物rusfertide在靜脈切開術依賴的PV患者中的應用。

“在真性紅細胞增多症的情況下,鐵調素較低。因此,轉鐵蛋白是開放的,從而使鐵自由地流入血漿,使其在骨髓中可用,並導致不受控制的紅細胞生成和高紅細胞壓積,”Kremyanskaya解釋說。“在存在rusfertide的情況下,ferroportin被關閉,因此,鐵不能自由流入血漿;從而限制了可用於紅細胞生成的鐵量,並控制紅細胞壓積。”

2021年6月,FDA授予rusfertide突破性療法認定,用於無需進一步治療血小板增多和/或白細胞增多的PV患者,降低其紅細胞增多。該決定得到了會議上展示的正在進行的2期試驗數據的支持。

該項2期研究根據2016年世界衛生組織標准入組PV患者,並在試驗前6個月內至少接受3次靜脈切開術聯合或不聯合細胞減滅術治療。除既往標準治療外,Rusfertide每週皮下給藥10 mg~80 mg。

試驗的主要終點是隨機停藥期間,紅細胞壓積得以維持而不需要接受靜脈切開術的患者比例。

試驗由3個部分組成。在試驗的劑量探索階段,患者開始接受低劑量的rusfertide,每4週滴定一次,以將紅細胞壓積控制在45%以下。一旦確定藥物的有效劑量,患者將保持該劑量直至28週。

然後,他們進入試驗的設盲停藥期,隨機繼續接受最後有效劑量或接受安慰劑。如果患者在該試驗階段的任何時間點需要治療性靜脈切開術,則退出並進入研究的開放標籤擴展期。此時,他們重新開始使用最後有效劑量的rusfertide。

在就診時,63例PV患者已接受rusfertide給藥,暴露持續時間範圍為2-81週,治療的中位暴露時間為15週。

研究參與者的中位年齡為56歲(27-76歲),72.6%為男性,48.4%為低風險類別,14.5%的患者既往發生血栓事件。此外,55%的患者診斷為PV的時間≤3年。

只有不到一半(46.8%)的患者僅接受了靜脈切開術,其餘患者接受了另一種細胞減滅藥物如羥基脲(29%)、干擾素(14.5%)和蘆可替尼(Jakafi ;4.8%)聯合靜脈切開術。在試驗前的6個月中,46.8%的患者接受過4~5次靜脈切開術。68%的患者等位基因負荷小於60%。

研究者還評估了症狀評分,如MPN症狀評估表的總症狀評分所示。結果顯示,與基線相比,治療第28週的總症狀評分降低。Kremyanskaya說:“這主要是由於疲勞的症狀和注意力集中的問題,也有一些是瘙癢引起的。這些數據仍是初步數據,因為第28周有可分析數據的患者數量仍然相對較少。”

當觀察患者對治療後變化的總體印象時,71%的患者在治療9週時出現改善,大多數患者報告有很大改善和極大改善。

關於安全性,根據Kremyanskaya的說法,發現rusfertide的耐受性非常好。大多數治療相關不良反應(AE)的嚴重程度為1級或2級。報告了2例3級AE,但未確定與藥物相關;1例患者發生嘔吐,另1例患者發生膕動脈遠端動脈瘤,均繼續用藥。未報告4級毒性。

最常見的毒性為註射部位反應,與28.1%的注射相關。所有這些均為一過性反應,無患者因這些反應而停藥。值得注意的是,未報告與rusfertide相關的嚴重AE,僅1例患者因毒性(即血小板增多)而中止治療。在任何患者中均未觀察到耐藥抗體應答。

Albert a. and vera G. List醫學教授、西奈山伊坎醫學院骨髓增生性疾病研究項目主任Ronald Hoffman 博士在該數據的新聞稿中說:“這些結果提供了新的證據,證明rusfertide可能對真性紅細胞增多症患者有臨床益處。”“真性紅細胞增多症迫切需要一種新的非細胞減滅治療選擇。我期待著rusfertide針對這種疾病的下一步進展,因為它可能會為那些通過現有的治療方案無法控制其紅細胞壓積水平、並需要替代治療方法的患者減輕靜脈切開術的負擔。”


《國際醫學匯》服務於醫療醫藥領域醫生和藥界專業人士!《國際醫學匯》秉承精益求精的態度,持續為醫師以及新藥研發企業提供更多和更深度的國際醫療醫藥報導。