美國時間14日，日本藥廠安斯泰來(Astellas)表示，其針對X染色體遺傳型肌小管病變(X-linked myotubular myopathy, XLMTM)適應症的基因療法AT-132之臨床試驗ASPIRO，在上週傳出第四起患者死亡，現在此試驗已宣告暫停(halt)，為基因療法的安全性疑慮投下一記震撼彈。
 
Astellas基因療法、醫學與開發負責人Nathan Bachtell表示，目前Astellas仍在和獨立數據監測委員會、肝臟顧問專家小組和此臨床試驗的科學家，一同針對死因進行更多調查。目前Astellas還在等待FDA正式的臨床試驗中止信函。
 
XLMTM是一種罕見且致命的先天性肌肉失養症，其發生的原因，是因為與X染色體連鎖的MTM1基因突變，幾乎只發生在男性。患者會出現漸進性肌肉無力，影響患者站立、走路、坐著的能力，嚴重狀況下甚至可能影響呼吸和進食。患者在出生前18個月內死亡率約為50%，活過嬰兒期的患者，到10歲時死亡率會增加25%。
 
截至目前為止，已經有24名XLMTM男童已經接受Astellas基因療法AT-132的治療。其中17名在去年被給予高劑量治療，7名接受低劑量。AT-132的治療策略，是透過將具功能的MTM1基因副本(gene copy)，透過腺相關病毒(AAV)載體，遞送到肌肉細胞中，修補突變基因的功能。
 
AT-132原是由美國生技公司Audentes Therapeutics所開發，後來Astellas在2019年收購Audentes，使其成為Astellas的基因療法開發部門。不過，AT-132的臨床試驗在去(2020)年5月、6月、8月，也因三名接受高劑量治療的患者接連傳出死亡案例而宣告暫停，Audentes也因為未公布更多詳細資訊而招致批評。
 
後來，Astellas將治療最高劑量降低了一半以上，FDA遂同意讓Astellas在去年12月繼續。不過，從去年12月到今年9月1日，唯一一名新加入的患者，也出現嚴重不良反應，並在9月9日去世。
 
根據目前已揭露的資訊，最新的死亡案例和去年的3名死亡案例有些共同之處：他們都是接受最高劑量治療，治療後出現肝損傷跡象、接著出現肝衰竭。至於死因方面，兩名是因為敗血症，另一名是因為消化道出血死亡。
 
不過，與基因療法有關的肝毒性，也出現在其他基因療法的臨床試驗，例如血友病和神經性肌肉失養症(SMA)的試驗中也有出現。不過，這些試驗中與肝臟相關的副作用似乎顯得更加良性，或是能夠藉由類固醇治療有效管理。
 
同樣投身基因療法研究的加州大學舊金山分校助理教授Nicole Paulk表示，這顯然是該採取行動的警訊。他表示，我們必須開始檢視已經握有的臨床數據，也要建立老鼠或是非人靈長類的臨床前模組，把這些弄清楚。
 
事實上，美國FDA在本月稍早才召開專家小組會議，討論基因療法的安全性風險。會中，與會專家提出了數項建議，包括有關如何更好的篩選患者、以及降低劑量來管控副作用等等。不過，他們並未呼籲制定基因療法劑量上限，因為基因療法的劑量應當如何測量，至今仍未有共識。
 
參考資料：
https://www.biopharmadive.com/news/astellas-gene-therapy-trial-death-fourth-audentes/606508/
(編譯/吳培安)