第六屆亞洲微生物體趨勢論壇

微生物體X疾病機制解密 有望成發炎性腸道疾病、自閉症新世代解方

日期2022-01-08
微生物體X疾病機制解密 有望成發炎性腸道疾病、自閉症新世代解方
今(8)日,第六屆亞洲微生物體論壇在線上熱烈開展,由中研院生化所、臺大醫院、圖爾思生技共同舉辦,邀請了國內外知名微生物體專家分享最新研究趨勢,國內專家邀請到國衛院副研究員高承源、成大生理所助理教授吳偉立分享微生物體與發炎性腸道疾病(IBD)、自閉症的分子機制,以及找到未來有望成為新世代微生物療法的菌株。
 

國衛院高承源:剔除dusp6基因可抗腸炎 有望成IBD新世代精準療法

 
國衛院副研究員高承源分享,雙特異性去磷酸酶(dusp6)基因剔除對於潰瘍性結腸炎(Ulcerative Colitis, UC)的影響,有望成為新一代的發炎性腸道疾病(Inflammatory bowel disease, IBD)的療法。
 
高承源表示,先前團隊發現dusp6基因剔除的小鼠在高脂飲食下吃不胖,不僅具有獨特的抗肥胖菌相外,小鼠的腸道通透性也維持的較好,因此,團隊開始進一步研究dusp6基因與UC的關聯性,發現在使用DSS(dextran sulfate sodium)誘導產生潰瘍性結腸炎的小鼠中,其上皮細胞中的dusp6基因顯著表現量增加,而剔除dusp6基因的小鼠,可改善潰瘍性結腸炎小鼠的體重降低、結腸長度以及疾病狀況。
 
此外,剔除dusp6基因也可增強腸道屏障中細胞緊密度相關的緊密連接(tight junctions)蛋白表現量,降低腸道上皮細胞的通透性,高承源指出,團隊也運用人類結腸腺癌細胞株Caco-2進行試驗,剔除dusp6基因後,Caco-2細胞株的轉錄體(Transcriptome)與蛋白質體(phosphor-proteome)也產生改變,尤其提高了Caco-2細胞株上皮細胞間質轉化(Epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)生化機制。
 
高承源表示,接著在利用FMT將剔除dusp6基因的小鼠腸道菌相移植到無菌鼠中,以及將剔除dusp6基因的小鼠與野生型小鼠同籠飼養在一起,利用類似天然的FMT方式,均發現可改善小鼠潰瘍性結腸炎。
 
在進行交互分析後,高承源指出,發現6株菌與潰瘍性結腸炎、肥胖最有關連,其中一株菌NHRI-C1-K-H-1-87更是展現高關聯性,進一步在動物試驗中也發現,定植NHRI-C1-K-H-1-87的潰瘍性結腸炎小鼠,可改善發炎、結腸出血情況與腸道縮短情況,未來有望可檢測FMT捐贈者的dusp6基因,成為精準治療方法。
 

成大吳偉立:解析腸道菌相影響社交機制 找出改善自閉症菌株

 
成大生理所助理教授吳偉立與大家分享,近年來醫藥進步、環境清潔度增加後,感染性疾病降低,但自體免疫疾病與神經性疾病卻增加,因此專注於研究腸道微生物影響大腦與自閉症之間的關聯。
 
吳偉立表示,研究發現特定神經迴路─下視丘-垂體-腎上腺(HPA)軸線,會直接受到腸道細菌影響,與小鼠的社交行為有直接關聯。另外,也發現糞腸球菌(Enterococcus faecalis)能增進小鼠的社交能力表現。
 
吳偉立分享,自從2013年就有研究提出,自閉症小鼠面對其他小鼠時發出的超音波溝通聲音減少,但改善腸道菌相後,可改善社交行為外,也可改善腸道通透性,降低血液裡的4EPS (4苯酚硫酸鹽)。另一項研究也指出,懷孕母鼠若以高脂飲食餵養,幼鼠雖然沒有明顯的代謝疾病,但卻出現社交障礙。
 
吳偉立表示,無菌鼠以及成年時期接受抗生素處理細菌後的老鼠,社交互動行為表現量均較低,遇到壓力時,血液中的壓力賀爾蒙-皮質酮濃度會異常增加。
 
吳偉立團隊進一步切除小鼠腎上腺,或以藥物抑制醣皮質素(glucocorticoid)訊號後,可改善無菌鼠的社交行為,此外,去除醣皮質素受體基因Nr3c1,也同樣可改善抗生素處理後小鼠的社交行為。
 
而若在具有正常腸道菌相的小鼠身上,刺激下視丘室旁核(PVN)中醣皮質素釋放激素神經元,也發現會誘導小鼠產生社交行為障礙。
 
吳偉立表示,團隊運用去除不同種類抗生素組合的方式,發現使用ampicillin、vancomycin、metronidazole抗生素組合的小鼠,其社交行為表現最優異,進一步分析發現,其差異在於一種特定腸道細菌─糞腸球菌,可能透過其代謝產物作用,達到降低壓力賀爾蒙、增加社交行為,證實了腸道細菌調控動物的壓力反應與社交行為。
 
中研院國際事務處處長、生化所研究員孟子青最後結語分享,在前幾年參與微生物體論壇時,許多研究僅呈現現象,還未了解背後機制,但今年陸續發現了許多微生物體影響疾病的分子機制,每年都有突破性的進展,相信未來能有更多相關微生物療法的進展。

(報導/李林璦)


 
 

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