近(3)日，美國食品藥物管理局(FDA)旗下之生物製劑評估及研究中心(CBER)主任Peter Marks，在《生物製劑療法專家意見》(Expert Opinion on Biological Therapy)中撰文，直指現有的藥品開發程序並不合適基因治療產品，需要從臨床試驗設計、統計工具、製造規範到全球法規協和(harmonization)全盤性地重新思考，以協助基因療法上市更有效率、讓病人更早使用。
 
Marks表示，現在基因療法的開發是依循著小分子藥的框架。雖然這套典範確實有可用之處，例如在非臨床開發方面的理解、使用優良製造規範(GMP)確保生產品質，以及產品如何在適用範圍(intended use)之中展現安全性與有效性，但這套典範是否真的適用於基因療法？如今相當值得思考。
 
此外，基因療法本身也有一些獨特之處，或許也可供其他類型療法的典範參考。例如，現有的基因療法，是利用病毒載體做為將轉入基因(transgene)送入細胞中的骨幹(backbone)，通常是使用腺相關病毒(AAV)或慢病毒(lentivirus)。Marks認為，如果是新的基因治療產品是使用特徵明確、且在已上市產品中廣泛使用的載體，其載體的資訊應該可以重複利用(reuse)。
 
另外，基因療法產品有時要像傳統藥物那般，以試驗終點(endpoints)在統計學上達到顯著相當困難，特別是以罕見疾病為目標、臨床試驗收案人數又少的時候，困難程度又更高，影響到基因療法研發商如何向法規監管單位證明產品有效。
 
對此，Marks建議，可以在非臨床模組(non-clinical models)中，使用與治療效果相關的生物標誌(biomarkers)做為療效參考；他也建議，開發商可以使用貝氏臨床試驗設計(Bayesian clinical trial design)，一邊蒐集試驗數據一邊校正試驗，來解決患者族群太小、需要外推數據(extrapolating data)的挑戰。
 
除了臨床試驗，Marks也指出基因療法在製造上的挑戰。例如，許多基因療法起初是在學術實驗室或是小規模的實驗室配置下開發，但之後的生產型轉移(production transfer)卻十分耗時且花錢。
 
對此，Marks提出可能的解法，是利用基因療法載體的固有性質，與程序標準化(process standardization)結合在一起。如果學術機構和小型實驗室能將操作流程標準化，並以臨床等級材料為早期生產目標，便有利於加速後續各種委託生產的轉移。
 
最後，Marks也指出，未來各國之間的基因療法監管制度差異，將會對有意跨國商品化的開發商形成限制。例如在某些案例中，開發商在啟動臨床試驗前會需要額外多做非臨床研究，來支持後續的臨床研究、評估對環境的影響、或是符合生產規範的不同要求，仍有賴各國在法規要求上取得一致共識才能克服。
 
參考資料：https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2022/4/marks-calls-for-new-gene-therapy-development-parad?feed=Regulatory-Focus
 
(編譯 / 吳培安)