《AACR》難成藥KRAS靶點夯! 諾華公布臨床1/2期數據 急起直追安進

日期2022-04-12
《AACR》難成藥KRAS靶點夯! 諾華公布臨床1/2期數據 急起直追安進
KRAS曾被認為是不可成藥的癌症靶點,自從去年安進(Amgen)的KRAS G12C抑制劑sotorasib (Lumakras)獲批成為首款KRAS新藥後,多家公司急起直追,諾華(Novartis)於11日在美國癌症研究學會(AACR)年會上,發表其KRAS G12C抑制劑JDQ443治療非小細胞肺癌患者的臨床1/2期試驗結果,整體反應率(ORR)為57%,即將展開3期臨床試驗。
 
諾華的臨床1/2期試驗共納入39名非小細胞肺癌患者,分組接受每天一次或兩次200 mg、400 mg以及每天兩次300 mg劑量的JDQ443。
 
在所有劑量組別的患者中,平均ORR為28.2%,有61.5%的患者病情穩定,12.8%的患者疾病惡化,最終得出最佳劑量為每天兩次200 mg。
 
在最佳劑量每天兩次200 mg的組別中,ORR為57%,治療反應持續時間為15.9週。
 
諾華為了克服KRAS G12C抑制劑的抗藥性,將JDQ443設計了一種新的結合機制,其透過與Switch II pocket交互作用,將KRAS G12C抑制在非活化狀態,抑制其傳遞讓細胞不受控制生長的訊號。
 
諾華的JDQ443與安進的sotorasib相比,JDQ443的結構可以到達C12殘基(residue C12),但不會和H95殘基相互作用,在臨床前試驗中,JDQ443與SHP抑制劑TNO155併用可以在更低劑量中達到更好的效果。
 
因此,目前諾華也正在進行JDQ443與SHP抑制劑TNO155聯用的臨床試驗,以及JDQ443與百濟神州開發的PD-1抗體tislelizumab聯用的臨床試驗。
 
此外,在AACR會議中,也有數家公司公布其KRAS抑制劑的最新進展,安進也公布sotorasib新一批長期治療數據,該藥治療172名非小細胞患者,兩年追蹤後顯示,其客觀緩解率(ORR)為40.7%,疾病控制率達83.7%,有32.5%患者在治療兩年後仍然存活,總存活期(OS)為12.5個月。
 
Mirati Therapeutics也首次公布其SOS1抑制劑MRTX0902的化學結構,由於SOS1蛋白可將處於失活狀態的KRAS蛋白激活,MRTX0902可透過抑制SOS1,讓KRAS保持失活狀態。
 
而Mirati研發的KRAS G12C抑制劑adagrasib(MRTX849)可與處於失活狀態的KRAS G12C結合,若將MRTX0902與adagrasib聯用,可能可以讓更多KRAS G12C與adagrasib結合,提高adagrasib的療效,並已在臨床前試驗中證實聯合治療可使KRAS G12C小鼠的腫瘤體積顯著縮小。預計今年下半年將提交MRTX0902的新藥臨床試驗(IND)申請。
 
參考資料:https://endpts.com/novartis-jumps-into-the-kras-race-with-a-positive-early-snapshot-and-a-full-slate-of-trials-planned-for-ambitious-bid-to-unseat-amgen/
 

(編譯/李林璦)