國衛院:癌代謝新關鍵KDM4C 調控糖解作用、癌轉移

日期2022-07-11
圖:國衛院提供
今(11)日,國衛院細胞及系統醫學研究所褚志斌副研究員研究團隊,發現攝護腺腫瘤中的組蛋白去甲基酶KDM4C,為對癌細胞的代謝扮演關鍵角色,抑制KDM4C可調節糖解作用、抑制癌細胞轉移。該研究成果於今年3月發表在國際期刊《Clinical and Translational Medicine》。

褚志斌研究團隊利用攝護腺癌細胞進行研究,發現剔除KDM4C後的癌細胞,其醣類、蛋白質與脂肪代謝相關的重要基因與以及蛋白質都有被抑制的現象,且細胞內粒線體能量代謝跟有氧呼吸功能都出現失能,此外,癌細胞賴以為生的糖解作用訊號與產生ATP能量代謝的路徑,也受到抑制,證明KDM4C基因對癌細胞代謝扮演關鍵角色。

國衛院表示,癌細胞為了快速分裂,常利用步驟較少、產能效率較低的無氧糖解快速產生能量,而非步驟較複雜但產生能量較多的有氧糖解,這種特殊代謝現象稱為瓦氏效應(Warburg effect)。

而無氧糖解的代謝產物可作為細胞增生分裂的原料,代謝產生的乳酸還會酸化腫瘤環境幫助癌細胞轉移。

褚志斌表示,過去研究已知,攝護腺癌細胞的KDM4C表現量較正常細胞高,且KDM4C蛋白會促進攝護腺癌腫瘤生長。

研究團隊透過分析臨床檢體發現,有發生轉移的攝護腺癌組織會表現更多的KDM4C基因,而當使用KDM4C抑制劑「SD70」時,癌細胞的移動與侵襲能力都顯著受到抑制,顯示KDM4C可能在癌症轉移上,具有相當之重要性。

研究團隊進一步在斑馬魚動物模型實驗中,也再次證實剔除KDM4C基因能有效抑制這些腫瘤的轉移。

此外,透過一系列生化實驗,研究團隊發現KDM4C可以直接調控致癌基因c-Myc基因與蛋白質的表現量。

國衛院表示,c-Myc是最著名的致癌基因之一,不但調控癌細胞的生長、存活,還調控許多新陳代謝酵素。其中,在細胞進行無氧糖解時,幫助細胞將醣類代謝物最後轉化為乳酸的乳酸去氫酶(LDHA),就是直接受到c-Myc所調控的。

研究團隊證實,剔除KDM4C的攝護腺癌細胞,醣解作用的代謝基因與代謝物皆受到嚴重影響,且不論是剔除KDM4C基因或是c-Myc基因,皆可以減少細胞分泌的乳酸,同時導致細胞內丙酮酸的堆積,降低了癌細胞的轉移能力。

褚志斌表示,這項研究結果提供了新的藥物開發資訊。目前國內外學者已著手開發KDM4C的抑制藥物,期望透過精準抑制腫瘤中的KDM4C/c-Myc/LDHA/糖解代謝,達到阻絕或延緩攝護腺癌轉移的新治療方針。

論文:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8958350/