糖尿病又一新機制?! 臺灣粒線體研究揭開鈣離子恆定影響代謝疾病之謎

日期2022-09-13
左:中國醫藥大學生物醫學研究所助理教授王志豪;右:馬偕醫學院創校校長魏耀揮。(本圖由魏耀揮提供)

人體細胞的「能量工廠」——粒線體功能異常,竟然也和糖尿病有關?! 近日,由中國醫藥大學生物醫學研究所助理教授王志豪及被譽為「臺灣粒線體之父」的馬偕醫學院創校校長魏耀揮等人組成的研究團隊,透過實驗證明粒線體調節細胞內鈣離子恆定的功能對脂肪細胞分化及胰島素敏感性的重要性,有助於找出第二型糖尿病(T2D)等代謝疾病背後的機制及治療策略。這項研究已於2022年9月9日線上發表在《Frontiers in Cell and Developmental Biology》。

研究團隊表示,過去已有許多研究指出,粒線體功能異常可能導致第二型糖尿病及胰島素抗性;在此次發表的研究中,研究團隊進一步發現,破壞粒線體與內質網相連的膜結構(mitochondria-associated ER membranes, MAMs),可導致脂肪細胞對胰島素的不敏感性與其生熱功能。
 
在先前的研究中,該團隊首先發現,粒線體外膜蛋白Cisd2會透過與GRP75等膜蛋白結合,維持MAMs的結構完整,並調節脂肪細胞內Ca2+離子濃度及胰島素敏感性等正常功能。
 
在這項研究中,研究團隊則揭開了相關分子機制,包括:GRP75膜蛋白的基因表現量及形成MAMs的結構,在3T3-L1前驅脂肪細胞分化過程中會同時增加;若使用能夠靜默基因表現的小髮夾RNA(shRNA),壓抑脂肪細胞膜蛋白GRP75的基因表現,則會干擾3T3-L1前驅脂肪細胞分化並增加細胞內的活性氧分子(reactive oxygen species, ROS)。
 
研究團隊強調,在這種條件下分化而成的脂肪細胞,會出現胰島素訊號傳遞缺陷和胰島素抗性,而且也會干擾粒線體增生及葡萄糖利用等功能;另一方面,以shRNA抑制棕色脂肪細胞GRP75的基因表現,可顯著降低其葡萄糖利用及生熱作用。
 
總結而言,GRP75的基因表現及MAMs的形成,對於前驅脂肪細胞分化及其成熟過程中的粒線體增生與維持氧化還原恆定(redox homeostasis),是不可或缺的要素,同時也是成熟的脂肪細胞感應胰島素及傳遞訊號,以調節葡萄糖利用和生熱功能的必要條件。
 
研究團隊表示,這項研究證明了粒線體增生和代謝功能之提升與維持Ca2+離子恆定,在前驅脂肪細胞的分化,以及成熟脂肪細胞對胰島素的訊號傳遞及調節血糖,皆扮演重要的角色。釐清這些分子病理機制,將有助於找出第二型糖尿病及胰島素不敏感性等代謝疾病的治療方法。
 
原始研究:
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2022.965523/full
 
(編譯 / 吳培安)

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