揪出腫瘤內標靶!UCSF靶向KRAS藥物研究團隊再出擊

日期2022-09-14
(圖片來源:網路)


美國時間12日,克服了癌症標靶KRAS難以成藥挑戰、研發出sotorasib的加州大學舊金山分校(UCSF)細胞及分子藥理學教授Kevan Shokat研究團隊,在《Cancer Cell》發表最新研究成果。
 
在這項研究中,團隊針對KRAS標靶治療後的腫瘤耐藥性挑戰,開發出一種能將隱藏在腫瘤細胞內的突變KRAS蛋白質,透過標記顯露在細胞表面,再透過其他免疫療法加以清除的新策略,後續將進入動物實驗和人體試驗。
 
KRAS突變是癌症中最常見的基因突變之一,在將近25%的腫瘤中都能發現。突變的KRAS蛋白會潛藏在細胞內部、影響腫瘤成長,不過KRAS蛋白發生的突變通常僅是一個小小的改變,在結構上也很難被藥物結合。
 
Shokat研究團隊過去十幾年來,細部分析了突變KRAS蛋白的結構,並找出一個隱藏的口袋,能夠成為藥物的標靶,進而催生了sotorasib的研發,並在2021年5月時,由安進(Amgen)以Lumakras的藥品名,獲得美國FDA批准用於特定條件的非小細胞肺癌(NSCLC)治療,成為首個獲批的KRAS標靶療法,並激勵了諾華(Novartis)、Mirati Therapeutics等公司急起直追。
 
不過,如同其他標靶療法面臨的困境,sotorasib也無法幫助所有帶有KRAS突變的癌症患者,而有些患者的腫瘤雖然縮小了,後來卻獲得了耐藥性遂而復發,使得Shokat研究團隊與UCSF藥物化學教授Charles Craik的團隊合作,希望找出其他KRAS的標靶治療途徑。
 
在這項研究中,研究團隊利用另一種和sotorasib相似的KRAS標靶藥ARS1620,它能和突變的KRAS蛋白結合,但不只是阻擋突變KRAS蛋白影響腫瘤生長,也會以ARS1620-KRAS蛋白複合體的形式,將突變KRAS蛋白的標記在腫瘤細胞表面上顯露出來。
 
接著,研究團隊從數十億種人類抗體中,找出能夠辨識、並與ARS1620-KRAS蛋白複合體結合的抗體,並以人類細胞實驗證明兩者確實可以結合;接著,又針對這些抗體,設計出一種能夠誘使T細胞辨識KRAS標誌、靶向細胞進行破壞的免疫療法,並證明這種方法也能夠殺死對ARS1620產生耐藥性的腫瘤細胞。
 
Craik表示,將這種利用免疫系統的新策略和KRAS標靶藥結合使用,其結果相當令人振奮,預期這樣的組合將能帶來更深度、更長期的緩解反應;此外,這種治療策略也能作為平台,應用到其他腫瘤治療上,將腫瘤標靶從細胞內部移動到細胞表面,使其能夠成為免疫療法的目標。
 
參考資料:
https://www.worldpharmanews.com/research/6136-drug-turns-cancer-gene-into-eat-me-flag-for-immune-system
(編譯 / 吳培安)