靠pH值鎖定癌細胞!美開發創新胜肽遞送系統攻膀胱癌

日期2022-09-20
靠pH值鎖定癌細胞!美開發創新胜肽遞送系統攻膀胱癌
美國時間19日,美國羅德島大學(University of Rhode Island, URI)與米瑞安醫院(Miriam Hospital)合作發現一種低pH嵌入胜肽(pH-Low Insertion Peptide, pHLIP)與醫用螢光染劑靛青綠(Indocyanine green, ICG)結合使用,可以成功地靶向、標記人類膀胱中的腫瘤,以利醫師更容易去除病灶;並且該研究人員在另一篇研究中,將pHLIP胜肽分子與一種毒性很強的化合物─瓢菌素(amanitin)結合,在體外試驗中驗證可以殺死膀胱癌細胞。該研究發表於《Frontiers in Urology》。

羅德島大學的物理學教授Yana Reshetnyak與Oleg Andreev,自2004年以來,一直與耶魯大學的生物物理學家Donald Engelman合作開發pHLIP應用於癌症的相關技術。

該pHLIP胜肽可依據酸鹼值變化靶向癌細胞,由於健康細胞周圍區域的pH值相當中性,約為7.4,但癌細胞周圍區域的pH值較低,介於5.5至6.5之間。

pHLIP胜肽則源於菌視紫蛋白(bacteriorhodopsin),其是一種存在於Halobacterium salinarium極端嗜鹽菌紫色細胞膜(purple membrane, PM)上的蛋白質,屬於光驅動質子幫浦(light-driven proton pump)蛋白質,可幫助單細胞生物將光轉化成能量。

而菌視紫蛋白是由7個胜肽以α螺旋形式構成蛋白質複合物,其中一個胜肽只能在周圍pH值較低時穿過細胞膜,因此被稱為pHLIP胜肽,2003年時,當時還是Engelman實驗室博士後研究員的Reshetnyak就萌生了使用pHLIP胜肽來靶向癌細胞的想法。

在臨床試驗中,研究團隊與米瑞安醫院泌尿生殖腫瘤科主任Dragan Golijanin合作,納入26名需要切除膀胱內腫瘤的膀胱癌患者,在切除腫瘤手術前15分鐘注射pHLIP胜肽與醫用螢光染劑ICG結合的溶液,使用膀胱鏡(cystoscope)觀察膀胱內部。

實驗證實,pHLIP胜肽與ICG結合的螢光染劑,可精準標記出腫瘤位置,具有高特異性和敏感度,與以往的檢測方法相比,可提高膀胱癌篩檢準確度17%,也具有引導手術切除腫瘤的潛力,可以發現其他技術漏掉的腫瘤細胞,讓醫師更徹底地清除癌細胞。

目前,美國紀念史隆‧凱特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC)也正在進行運用pHLIP胜肽與ICG結合的螢光染劑標註乳腺癌患者腫瘤,以導引醫師手術的臨床試驗。

研究團隊也進一步測試pHLIP胜肽與一種從蘑菇中萃取出的毒素─瓢菌素結合,毒殺不同類型的乳腺癌和膀胱癌細胞株的效果,研究結果顯示,pHLIP胜肽與瓢菌素結合物,可以在癌細胞pH值較低時穿透細胞膜並殺死癌細胞,且不會影響到周圍具有正常pH值的細胞。

研究團隊也與Cybrexa Therapeutics合作,正在進行另一種細胞毒性藥物exatecan與pHLIP胜肽結合治療晚期或轉移性實體癌的臨床1期試驗。

研究人員表示,pHLIP胜肽可以在不影響健康細胞下精準靶向癌細胞,並且還能將化療藥物、免疫調節藥物或螢光染劑與pHLIP胜肽相結合,讓pHLIP胜肽攜帶這些藥物或染劑穿過細胞膜或停留在癌細胞表面,下一步將啟動利用pHLIP治療非肌肉侵犯性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)的臨床試驗。

參考資料:https://bioengineer.org/molecular-delivery-system-developed-at-uri-shows-promise-against-bladder-cancer/

(編譯/李林璦)