次世代先進醫療想像與實踐: 台灣CAR-T、iPSC應用、基因治療最新發展

日期2022-09-23
生技中心與醫界聯盟舉辦「次世代先進醫療的想像與實踐」論壇,探討CAR-T、iPSC應用、基因治療等,目前在台灣的發展現狀與機遇。
今(23日),生物技術開發中心與財團法人醫界聯盟基金會舉辦「次世代先進醫療的想像與實踐」論壇,由生技中心副執行長李財坤主持,邀請當今國內細胞治療與再生醫療開發領域活躍權威,包括樂迦再生科技醫療長張裕享醫師、台安生技總經理林世嘉、中研院生醫轉譯研究中心創服育成專題中心執行長沈家寧,分享被認為將是全球次世代先進醫療的CAR-T、iPSC應用、基因治療等,目前在台灣的發展現狀與機遇。
 

張裕享:CAR-T治療細胞生產委外CDMO有其必要性

新近加入樂迦再生科技擔任醫療長、前台成幹細胞中心CAR-T免疫細胞治療主治醫師張裕享,他以在2017年至2022年期間所參與,於台大、成大、台北榮總、高醫大等醫院,台灣兒童癌症基金會執行的國內首個兒童癌症CD19 CAR-T治療臨床試驗實務經驗,並以此開展「台灣CART細胞治療的實踐與機會」為題的分享。
 
他表示,這11位兒童進行CAR-T結合臨床中化療藥物治療,有5位病人的癌症得到緩解(CR, complete response),其中一位難治型或已復發ALL/CLL(急性淋巴細胞白血病)患者,接受CAR-T治療第15天病灶消失,至今也沒有再復發。
 
張裕享表示,儘管因為臨床試驗人數還太少,也從臨床經驗裡看到許多仍待克服的挑戰,包括:病毒感染、自體免疫排斥、巨噬細胞被活化引起的症候群(Macrophage activation syndrome)等,但也親自驗證了CAR-T治療癌症被實踐的機會。
 
張裕享表示,細胞治療產業在全球正進入一個快速發展期,截至2019年,全球細胞治療臨床試驗1011案件中,CAR-T療法就有568項,佔據56.2%;預計至2030年,美國FDA 也有望批準40~60種細胞和基因療法。現在,全世界投入細胞喊基因治療的公司已經超過上千家。
 
但他指出,細胞治療生產過程需要質體、病毒、以及各種不同細胞,種類都不同,對研發或中小型公司很難全部組合或兼具所有不同技術和生產線,加上法規監管嚴苛,技術無論細胞純化、驗證分析也比生物藥製造要求更高,目前全球僅有16公司有能力自己內部生產,委外生產的CDMO有其必要性
 
張裕享表示,他也因此選擇投入產業,加入樂家再生科技,公司未來將興建超過24間細胞操作室、以IOT概念建置的自動化封閉式細胞生產製程系統。他並強調,國內產業要一起整合打群架,目前也正和承寶、基因先驅洽談CDMO合作,以向三顧租借、正申請GMP的GDT實驗室進行接單生產。
 

林世嘉:台灣再生醫療產業鏈分工類似台灣半導體業

台安生技總經理林世嘉以「iPSC 應用的想像與現實挑戰」為題,借重國際再生醫療趨勢及iPSC應用產業化現況,來前瞻台灣再生醫療發展的契機。
 
林世嘉首先舉ARM(Alliance for Regenerative Medicine)統計數據表示,再生醫療沒有因為疫情影響,無論投資和科學突破都持續創新高。2021年全球再生醫療投入金額達231億美金,同比2020年是199億美金,再創歷史新高; 不過,截至今年2022年上半年,受通貨膨脹影響,生物技術資金緊縮,投資再回到疫情以前。
 
截至2022第二季止,全球有2093件再生醫療/先進療法臨床試驗正執行中
主要集中在臨床二期(1117件)、一期有776件、三期臨床試驗有200件; 其中涉及細胞治療最多,高達968件,其次為細胞免疫腫瘤721件、基因治療372件,組織工程最少僅有32件。
 
至2022年第二季,今年全球新核准上市產品已經有10,其中包括諾華的明星藥品Kymriah、Gilead的Yescart以及Juno 的Byeyanzi獲得新適應症許可,以及治療費用創新天價的Zynteglo。各國再生醫療產品上市數量,仍以美國最多(22),依序為韓國(17)件、日本(14)、歐盟(12)、加拿大(6)、新加坡(5)、澳洲(4)、紐西蘭(2),台灣目前也核准諾華2件產品。
 
林世嘉強調,再生醫療科學進展快速,當年八仙塵爆讓她看到組織工程的潛力,2012年日本山中伸彌因為使用山中因子(Oct3/4、Sox2、c-Myc、Klf4)製作出iPS細胞,不僅獲得當年諾貝爾獎,也開啟iPSC(induced pluripotent stem cells)應用發展的新時代。
 
同時期,美國James Thomas 團隊也以不同因子(Oct3/4、Sox2、Lin28、Nanog)製作出人類iPS細胞,儘管沒有獲得諾貝爾獎,其創立的Cellular Dyanamics International (CDI)公司,後來開發出15種iPS細胞衍生的細胞類型和數種疾病模型,公司在2015年被日本富士軟片(FuJi Film)併購。
 
林世嘉表示,日本AMED(Agency for Medical Research and Development,簡稱AMED)整合了跨部會,並結合產(FIRM)、學(JSRM)界,2022年以1249億日圓政府預算及one-stop單一窗口,積極推動各項醫療研究開發,其中再生/細胞/基因醫療預算有183億日圓 。
 
AMED策略不僅是重點資助iPS細胞應用項目,並進一步鼓勵成立企業往商業化開發發展。包括山中伸彌的iPSC儲存計畫,該計畫已成立CIRA 基金會,並廣泛和多家公司合作進行研發; 京都大學高橋純教授的帕金森氏治療應用、慶應大學岡野榮之教授的脊髓損傷治療、高橋政代博士的視覺治療等,則和日本大住友製藥集團密切合作; 大阪大學心臟科澤芳樹教授的缺血性心臟病治療項目,也已經成立CUORiPS 公司,並獲得包括TREUMO、Daiichi-Sankyo、Mitsubishi的巨頭合作。
 
林世嘉強調,iPS應用是日本大企業積極投資發展的領域。富士軟片併購CDI後立志要成為藥物開發的game -changer,不僅要作為未來動物試驗的替代方案、製備cGMP等級可即時提供的穩定細胞,同時可為客戶量身定做生產高品質的iPS細胞,最終降低藥物研發以及細胞治療成本;日本大住友製藥集團也已於2018年于大阪建置出世界第一座使用iPS細胞製造細胞藥物的設施。
 
美國新創進攻iPSC療法也不乏多讓,Shoreline 以其自有關鍵技術包括iPS衍生巨噬細胞、可大量複製及優化具遺傳特徵iPSC衍生的NK細胞等,目前主要生產合作對象Gilead兩項上市產品; Century Theraputics 進攻iPSC異體細胞免疫療法,大獲拜耳、富士軟片、BMS鉅資挹注,產品線上有多項血液腫瘤與實體瘤應用即將申請進入臨床。
 
林世嘉最後強調,台灣再生醫療產業鏈分工類似台灣半導體業,從RD、細胞製備、QC物流到提供治療,台灣都具備技術與人才優勢。因此,公開表示也即將加入樂迦再生科技的她,提出台灣再生醫療2030年願景,希望屆時台灣能建置完善發展環境與制度各項基礎建設,讓台灣成為全球再生醫療重要夥伴。


 

沈家寧:iPS未來將朝一站式、短時間製備為發展方向

目前同時是台灣細胞醫療協會常務理事及台灣幹細胞學會常務監事、中研院研究員、創服育成專題中心執行長沈家寧博士,則以「細胞與基因治療的發展趨勢與轉應用」為題,梳理了醫療技術一路從天然物、化學合成藥物、生物製藥、細胞治療、基因治療到再生醫療的發展歷程,並分享自己目前正在和業者合作發展結合mRNA技術及自動化設備製造iPSC的製程。
 
沈家寧表示,再生醫療是一個新的策略,以重新製造具有功能的器官組織,來修補或取代體內因老化或疾病而受損的器官或組織,技術涵蓋廣泛,但再生醫主要透過細胞治療或基因治療方式來進行
 
再生醫療產業自2020起成長快速,2021年較2020同期增加200家公司。根據Global Newswire預測,2020~2030年全球細胞與基因治療產業年均複合成長率(CAGR)13.99%,市場規模達870.3億美金,其中580億美金為細胞製劑與治療藥品生產。
 
沈家寧指出,90年代基因治療載體包括反轉錄病毒和腺病毒發展後,啟動了科學界第一代基因治療臨床試驗。不過,早期臨床實驗產生嚴重治療毒性,如載體相關的發炎反應或載體激活原致癌基因而導致惡性腫瘤,多項臨床試驗因此叫停,但也促進了更多基礎研究,包括免疫學、病毒學、細胞生物學以及疾病模型開發,最終促成當今21世紀基因治療的臨床成功。
 
如今,腺病毒載體(AAV)、慢病毒載體(lentiviral vectors)以及基因編輯(Genome editing這三項基因治療基本工具,都帶來更安全、有效的臨床試驗效益。
 
其中獲得諾貝爾獎的基因編輯,由法國微生物學家彭提耶(Emmanuelle Charpentier)和美國結構生物學家道納(Jennifer A. Doudna)共同確立簡化Crisper-Cas9 的運作機制和簡化程序,兩人也共同創立CRISPER Theraputics公司,致力以Crisper/Cas9技術開發血液疾病、癌症、糖尿病等治療應用目前也有5項治療進行臨床試驗中。
 
基因編輯產業持續成長,Market Research統計顯示,2018~2024年全球基因編輯市場年成複合成長率高達36.8%,和Jennifer大打專利戰爭的張峰也和George Church 成立Editas Medicine,專注開發Crisper基因治療,目前治療鐮刀型紅血球疾病(SCD)正進行臨床,還有多項基因治療藥物處於臨床前。
 
沈家寧表示,在這次疫情中,基因編輯也被用以開發預防性抗Covid19病毒治療策略,能有效地標靶作用和切割SARS-CoV-2的RNA序列。不過,目前研究僅在細胞培養中進行,還需要進行活體內實驗和進一步的臨床試驗,才能驗證CRISPR的效用,但也顯示了CRISPR技術應用的潛力。
 
提到細胞治療,沈家寧表示,細胞治療起源其實非常早,甚至可以追溯到1931年被譽為近代細胞治療先驅的瑞士醫生Paul Niehans; 細胞治療臨床應用也非常廣泛,從最早的輸血到現在臨床應用的骨髓造血幹細胞及間質幹細胞,特別是間質幹細胞產業,仍在各國細胞治療中佔據地位,也在這次疫情中,同樣展現其治療新冠肺炎重症潛力。
 
沈家寧表示,目前當紅的細胞治療主要是癌症免疫細胞治療,包括癌症的樹突細胞療法、自然殺手細胞治療以及CAR-T細胞療法,尤其是CAR-T細胞治療,全球市場年年均複合成長率(CAGR)高達40.54%,預期到2027年將能成長到117億美元。
 
然而,CAR-T細胞治療仍有許多瓶頸需要克服,包括所謂「免疫風暴」的細胞激素釋放症候群(CRS)、CAR抗原專一性不足,以及在某些血液腫瘤(liquid tumors)中,客觀緩解率(ORR)僅有50-80%,在實體癌中的ORR更只有12.8%也會出現抗藥性問題。
 
因此,沈家寧表示,未來癌症免疫細胞治療新發展,將朝向新型CAR-NK細胞療法、以及利用誘導性萬能幹細胞(iPSC)產製免疫細胞來治療癌症。其中,預估至2027年,iPSC應用市場將成長至24.42億美金。
 
但他也表示,iPSC 雖然深受產業青睞,但目前製備上還存在需要較長時間以及成本太高問題。未來,他個人將以一站式、短時間製備做為發展方向,目前已與日本業界合作開發結合mRNA技術及自動化設備製造iPSC的製程。