副作用較小!國衛院研發新式廣效癌症免疫治療isoQC抑制劑

日期2022-09-26
左起:國衛院生技藥研所張俊彥所長、葉燈光副研究員、中化所黃開發博士、國衛院生藥所顏婉菁研究員、陳志豪副研究員、梁賡義院長(圖:國衛院提供)
今(26)日,國衛院生藥研究所與中研院生化所共同組成的新藥研發團隊,發表以CD47-SIRPα axis作為標靶,開發出新型強效口服用之小分子isoQC抑制劑,可增強巨噬細胞對癌細胞的吞噬作用進而達到治療癌症的效果,適用於多種癌症免疫治療。

國衛院表示,CD47是一種位於細胞表面的蛋白質,廣泛表現於正常細胞與癌細胞,當CD47與巨噬細胞表面的信號調節蛋白α (Signal regulatory protein α,SIRPα)結合,就會向巨噬細胞傳達「別吃我」的信號,作為免疫檢查點抑制巨噬細胞的吞噬作用。

過去的研究發現,CD47廣泛在各種癌細胞表面大量表現,因此也被認為是癌細胞躲避免疫系統的一個關鍵。而麩酸胺環化同工酶(glutaminyl cyclase isoenzyme,isoQC)是CD47與SIRPα結合的重要調節因子,因此透過調控isoQC的作用就可調節巨噬細胞對癌細胞的吞噬作用。

研發團隊開發了一個口服小分子isoQC抑制劑DBPR22998,已經證實對isoQC具有很強的抑制效果,並且在多種具有CD47高表現的腫瘤細胞株可以有效的抑制CD47與SIRPα-Fc蛋白質的相互作用。

研究證實,DBPR22998在人類monocyte-derived巨噬细胞中具有抗體依賴性細胞吞噬作用(antibody-dependent cellular phagocytosis)。在不同的固態腫瘤以及血液腫瘤動物模式實驗中,亦證實DBPR22998與治療性抗體合併使用可以有效的增強抗腫瘤藥效。

國衛院表示,目前已有利用CD47單株抗體的癌症治療方式,然而CD47單株抗體會與正常細胞結合,因此需要高劑量才能抑制腫瘤細胞,又因為高劑量的 CD47單株抗體會抑制紅血球細胞上的「別吃我」信號,促使巨噬細胞吞噬紅血球並引起貧血症。

而小分子isoQC 抑制劑不會引起紅血球細胞減少或血小板減少症,因此這類藥物避免了CD47單株抗體治療潛在的副作用以及風險,在癌症免疫治療上顯得更加的安全。此外isoQC 抑制劑可以製成口服藥物,製造方法相對較簡單而且成本較低。

國衛院顏婉菁研究員表示,DBPR22998為癌症免疫治療領域首創之新穎、口服用的小分子候選藥物,已獲得美國、中華民國、日本、韓國、中國以及澳洲之專利核准。