一項常見的長新冠(long COVID)後遺症為焦慮症狀，但其產生原因尚不清楚。陽明交大生理學研究所與北市聯醫松德院區精神醫學部組成的團隊，以動物模型研究發現，大腦在發炎後的焦慮，可能與Fkbp5基因有關。其成果已於今年6月刊登在《神經發炎學期刊》(Journal of Neuroinflammation)。

研究發現，Fkbp5基因剔除小鼠，在身體發炎反應後的康復初期，雖然生病不適症狀已經緩解，但還是會呈現類似焦慮的行為。而正常野生型小鼠康復後，並不會有焦慮行為。

陽明交大表示，Fkbp5基因是壓力賀爾蒙受體活化後的下游基因，可調控壓力賀爾蒙受體活性。這個基因在精神障礙成因中扮演重要角色。其轉錄出來的Fkbp51蛋白，不僅參與主掌壓力反應的神經內分泌系統，也就是下視丘-腦垂腺-腎上腺軸 (hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)的回饋控制，也與免疫反應有關。

研究團隊表示，為了模擬身體的發炎反應，研究團隊先是將脂多醣(一種細菌細胞壁上常見的毒性化學物質)，注射在Fkbp5基因剔除鼠體內，讓小鼠短暫出現食慾不振、體重下降的生病效果，再利用齧齒類動物討厭高度和空曠環境的天性，將小鼠放入高架十字迷宮與空曠環境中，觀察小鼠活動與行為。

研究發現，注射脂多醣7天後，小鼠食慾及體重都逐漸恢復，但Fkbp5基因剔除鼠會出現類似焦慮的行為。

一般而言，受到外來毒素刺激後，免疫系統與大腦海馬迴微膠質細胞會活化來對抗發炎，但這樣的現象在基因剔除鼠身上並不明顯，證實Fkbp5基因可調控體內發炎所導致的焦慮。

主持這項研究的陽明交大生理學研究所教授李怡萱表示，發炎反應會活化HPA軸，讓Fkbp5基因轉錄的Fkbp51蛋白過度表現，並啟動下游一連串分子機制，包含在腹側海馬迴神經元中有較多的GABA合成酶GAD65來抑制神經活動，在這樣的情況下情緒會較為穩定。

不過一旦Fkbp基因遭到剔除，此分子路徑就無法發揮正常穩定情緒的作用而導致焦慮。

也是主要研究者之一的北市聯醫松德院區精神醫學部黃名琪醫師說，過去已證實腹側海馬迴神經元有較多的GABA神經傳導，有助於對抗焦慮，但對於非發炎引起的焦慮則無效。這項研究對於發炎相關疾病康復後產生情緒障礙的診斷與治療，提供新的學理基礎。

陽明交大表示，感染新冠肺炎引起的細胞激素，是造成發炎反應的原因之一。儘管Fkbp5基因與長新冠引起焦慮的關係仍需釐清，但這項研究已初步揭露Fkbp5基因在發炎所導致焦慮的分子機制。

這項研究參與成員包含陽明交大生理所甘育菱博士、何榕恆碩士、王震宇博士後研究員、及腦科學研究中心葉信顯專案副研究員、解剖所鄭瓊娟教授、生理所林惠菁教授。

論文：https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-022-02517-8