客製化基因藥物造成腦積水 凸顯罕病治療難題

撰文記者 劉馨香
日期2022-10-28
客製化基因藥物造成腦積水 凸顯罕病治療難題(圖:網路)
近期在美國神經學協會年會(ANA2022)上,一項報告披露了有2名罕見基因突變癲癇患者,在使用為其客製化開發的實驗性基因治療藥物後,都出現了腦積水(hydrocephalus)副作用,其中一位已經死亡。近年逐漸興盛的基因治療,被視為一些極為罕見疾病患者的一線希望,然而腦積水副作用成為使用此類藥物無可避免的問題。

波士頓兒童醫院的神經學和遺傳學研究員游維文(Timothy Yu)團隊,先前曾在2017~2018年短短10個月內,針對一位罕見疾病貝登病(Batten disease)患者的基因變異問題,開發出反義寡核苷酸(ASO)成功治療該名患者,為醫學史上首次的客製化藥物,蔚為佳話。

游維文為台裔科學家,母親陳鈴津是中研院院士、林口長庚醫院幹細胞與轉譯癌症研究所副所長,父親游正博是林口長庚醫院幹細胞與轉譯癌症研究所所長,皆是臺灣再生醫學的翹楚。

根據《紐約時報》報導,游維文團隊開發客製化基因藥物的下一個案例,是一位名為Valeria Schenkel的小女孩,出生於2018年2月14日,她天生帶有極為罕見的KCNT1基因突變,造成她每天發作幾十次的嚴重癲癇,不能坐起來,也不能說話。半數患有這種疾病的兒童,在3歲前死亡。

由於這類罕見疾病無法吸引製藥公司的興趣,於是她的父母成立基金會,透過群眾募資籌得超過100萬美元,並找上游維文幫忙開發客製化基因治療,以抑制KCNT1基因突變。

游維文為Valeria客製化開發了反義寡核苷酸(ASO)「valeriasen」,2020年9月,Valeria接受了此基因藥物的脊髓注射,一開始她的症狀有所改善,但在11個月後被診斷出腦積水,接著於2021年9月5日去世,得年3.5歲。

而Lucy Greenblott是第二位、也是目前唯二接受此基因藥物的人,她在2021年6月17日(2.5歲)開始給藥,在接下來一個多月中,她的癲癇發作急劇下降,每天沒有或只有少數癲癇發作。

然而到了8月初,Lucy出現嗚咽和奇怪的肢體動作,就好像她在痛苦中一樣。到了8月下旬,她全身的每一塊肌肉都僵硬了,眼睛向上翻,她痛苦地哭了起來。醫師診斷發現她同樣患有腦積水,於是透過引流器,將液體從大腦中排出。

Lucy的父親表示,「最可怕的事情是,我們讓她接受基因治療,是否對她造成了更大的傷害?她必須承受比原先更多的痛苦嗎?」

然而,自從Lucy在2021年8月停止接受valeriasen以來,她每天癲癇發作的次數多達15次。她的父母正在考慮讓她重新接受治療。
 

腦積水顯現基因藥物難題


開發valeriasen的游維文表示,「毫無疑問,遇到腦積水是一個挫折,發人深省且重要。」但他也表示,數千種罕見、無法治療和快速發展的疾病,沒有得到傳統製藥公司的幫助,客製化的基因治療可能是這些患者唯一的希望。

游維文說:「我們必須盡力從每一個人身上學習,因為他們在任何方面都非常有價值。」

游維文正在調查為什麼valeriasen會導致兩個女孩出現腦積水,以及是否可以透過調整藥物劑量來預防這種副作用。

2021年,羅氏(Roche)在一項亨丁頓舞蹈症(Huntington's Disease)臨床試驗中,也發現接受實驗性ASO藥物的3名患者患有腦積水。這讓此類療法在應用時,受到腦積水問題困擾的可能性增加。

美國食品藥物管理局(FDA)已經核准的ASO藥物、用於治療遺傳性脊髓性肌肉萎縮症(SMA)的Spinraza (nusinersen),也被發現一些患者治療後出現腦積水。不過,體液積聚在患有神經系統疾病的人中並不少見,而且,通常也很難確定此種併發症是由藥物引起的,還是由潛在疾病引起的。

這份新報告,強調了研究人員需要分享,僅在一個或幾個人身上測試過的實驗藥物的數據。FDA必須批准ASO藥物或其他類型的客製化藥物的每項臨床試驗,即使它僅用於一個患者。但目前,進行這些試驗的科學家不需要分享資訊,這使得他們可能不知道其他研究者發現的安全風險。

聖猶達兒童研究醫院的兒科腫瘤學和生物倫理學家Liza-Marie Johnson說:「這是一個新的醫學領域。我們如何分享資料和監測,以便讓我們從事件中吸取教訓,也讓客製化基因藥物更安全,並使未來的患者受益?」

麻薩諸塞大學RNA療法研究所的風濕病學家Arthur Krieg認為,除非為患有致命疾病的孩子們提供治療,不然怎麼知道此藥物有沒有幫助?

一些醫師表示,游維文的試驗挫折,不應阻礙其他科學家在人體試驗中測試客製化藥物。

參考資料:https://www.nytimes.com/2022/10/26/health/gene-treatment-epilepsy-antisense-brain.html

(編譯/劉馨香)
 

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