《Nature》子刊:MIT、哈佛創RNA編輯「感測器」 助攻癌症、神經學研究

日期2022-10-31
《Nature》子刊:MIT、哈佛創RNA編輯「感測器」 助攻癌症、神經學研究 (圖片來源:網路)

近(27)日,一組由麻省理工學院(MIT)和哈佛大學(Harvard University)組成的團隊,開發出一項能偵測活細胞中特定RNA序列,並讓細胞合成螢光蛋白等指定蛋白質的系統,可望用於癌症、神經科學等研究中,甚至作為基因治療工具。該論文發表於期刊《Nature Biotechnology》。

這項系統稱為「可重新編程之ADAR感測器」(Reprogrammable ADAR Sensors, RADARS)。ADAR全名為「RNA腺苷脫氨酶」(adenosine deaminases acting on RNA),為細胞內源性的蛋白,可辨識出雙股RNA,將其腺苷(adenosine, 代號A)轉換為肌苷(inosine, 代號I)。

而RADARS系統,則是運用ADAR的感測特性,對RNA進行編輯,透過內源性RNA轉錄物,來控制蛋白質轉譯。其主要由一個RNA組成,該RNA包含一項「引導區域」,能與細胞中目標RNA序列結合,以及一個「承載區域」(payload region),可編碼如螢光訊號或能殺死細胞酵素(cell-killing enzyme)等欲轉譯的目標蛋白質。

當引導區域與目標RNA結合時,會產生一條短鏈的雙股RNA,其中包含序列中兩個鹼基A、C間錯誤配對(正確應為A-U、C-G);這種錯誤配對,會引發RNA轉譯出現「停止訊號」,而RADARS則能在此時前去編輯,消除該停止訊號,並讓目標蛋白質得以產生。

研究團隊在不同細胞類型、目標蛋白質上,測試了RADARS系統,證實其可區分腎臟、子宮和肝臟等不同細胞,並可產生螢光訊號及能殺死細胞的胱天蛋白酶(caspase)。

此外,多數系統使用細胞天然的ADAR蛋白,就能產生目標序列,若額外對細胞補充ADAR蛋白,則能再增加訊號強度。

研究人員表示,這兩項案例都有潛在的用途,利用細胞天然的蛋白質,可最大限度減少治療中發生脫靶編輯的機會,但當要作為實驗工具時,額外補充ADAR蛋白,又有助於增強實驗效果。

研究團隊指出,由於該工具中的「引導區域」和「承載區域」,都是可修改的序列,因此可進一步被他人設計為針對不同細胞類型、產生不同目標蛋白的工具,甚至能設計為能同時檢測多種細胞類型,或用於無法由單個RNA轉錄物定義的複雜細胞狀態。

他們也表示,最終期望設計出一套規則,讓他人能更輕鬆開發所需的RADARS系統,該系統有望用於操縱免疫細胞狀態、追蹤神經元對刺激的反應,或將治療性mRNA傳遞到特定組織中。

參考資料:

1. 論文原文:https://doi.org/10.1038/s41587-022-01534-5

2. https://mcgovern.mit.edu/2022/10/27/rna-sensing-system-controls-protein-expression-in-cells-based-on-specific-cell-states/

(編譯/巫芝岳)