漸凍人新藥曙光! Scripps小分子藥除致病RNA 小鼠實驗成功

日期2022-11-24
漸凍人新藥曙光! Scripps小分子藥除致病RNA 小鼠實驗成功 (圖片來源:網路)

近(21)日,美國加州的斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的科學團隊,開發出一種可滲透入大腦中,經由消除致病RNA片段,來治療肌萎縮側索硬化症(ALS)(俗稱漸凍人)的研究藥物,並已在小鼠實驗中成功。該研究發表於期刊《PNAS》。

這項藥物可被設計為口服藥丸或注射形式,且由於化合物分子夠小,因此得以穿越血腦屏障,突破過去許多以RNA為標靶療法的限制。

研究論文表示,過去許多以RNA為標靶的基因療法,會運用寡核苷酸片段作用,以募集特定酵素來破壞致病mRNA,但對於「RNA重複擴增」(RNA repeat expansions)的片段,由於核酸高度結構化而難以直接作為標靶,且中樞神經藥物往往得直接注射至目標組織,因此有諸多限制。

斯克里普斯的研究團隊,從其研究院的資料庫Calibr中,約11,000種藥物分子裡鑑定出藥物分子。他們先是確定了69種可抑制致病突變「C9orf72」(簡稱『C9』)的化合物,接著,再根據分子大小、重量、結構等因素,排除不能穿過血腦屏障的化合物,並進一步改良這些化合物,產出16種候選化合物。

研究團隊以ALS患者所捐贈的皮膚樣本,衍生為幹細胞並分化出的神經元進行研究,結果顯示,其中一項化合物可選擇性且高親和力地與致病RNA結合,並使其被身體自然的機制降解。在一共來自4名患者的幹細胞衍生神經元中,經給藥治療後,都顯示出ALS相關生物標記的量減少。

遺傳性ALS中最常見的一種突變「C9orf72」,是因為9號染色體上的RNA片段,出現六個核苷酸的重複擴增,因而引起疾病。該突變除了ALS外,還會引起額顳葉型失智症,使患者人格、行為和語言能力發生變化,最終導致死亡。

而在具有C9orf72突變的小鼠模型中,每天讓小鼠接受治療並持續兩週後,小鼠不但血液中疾病生物標記顯著降低,其原先的ALS典型症狀也跟著減少。

領導該研究的斯克里普斯研究員Matthew D. Disney表示,目前的數據顯示,這種方法可說為RNA藥物開發領域中的一大進步;他們接下來也會進而研究該化合物對的細胞健康的影響,以及在C9突變ALS囓齒動物模型上,進一步實驗。

參考資料:

1. 論文原文:https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2210532119

2. https://www.news-medical.net/news/20221122/Scientists-develop-RNA-targeting-strategy-to-repair-genetic-cause-of-ALS-and-dementia.aspx

(編譯/巫芝岳)