「第三屆臺灣國際微脂體研討會」

臺、日最新LNP微脂體技術 突破專利障礙

撰文記者 巫芝岳
日期2022-12-13
10月19日,由日本精化和日隆精化主辦的「第三屆臺灣國際微脂體研討會」,於臺北盛大舉行。(攝影/羅翊方)

10月19日,由日本精化和日隆精化主辦的「第三屆臺灣國際微脂體研討會」,於臺北盛大舉行。會中,日本與臺灣多位微脂體專家,分享了最新的LNP材料與製造技術,多項技術突破專利重重保護外,也展現LNP對藥物分子的包覆、輸送更具潛力的應用。

撰文 / 巫芝岳、劉馨香


新冠疫情下,全球對核酸疫苗/藥物的關注達到前所未有的高度,而包覆、傳輸核酸時重要的脂質奈米顆粒(LNP),更是全球大廠專利核心所在。

為讓業界掌握LNP的最新發展趨勢,日本精化和日隆精化在本次「第三屆臺灣國際微脂體研討會」中,除邀請日本精化和德島大學的專家,介紹日本最新的微脂體應用技術外,工研院和臺大的團隊,也特別分享其最新發展的LNP製造技術。

日隆精化國際股份有限公司總經理陳煌致詞表示,微脂體的發展已經超過一甲子,由於其提高藥物穩定性、降低毒性、提高靶向性等作用,成為最佳的藥物傳輸系統。

 

除了在腫瘤藥物傳輸應用已發展多時,2018年,美國FDA批准了第一項siRNA藥物; 2020年,新冠疫情(COVID-19)後mRNA疫苗蓬勃發展,顯示微脂體技術是發展核酸藥物的重大助力,期待未來在新藥開發、再生醫療和核酸領域有更多的突破性發展。

日本精化株式會社取締役社長矢野浩史也表示,日本精化的磷脂質事業部,近期為滿足美國吉立亞(Gilead)產品「兩性黴素B」生產而新建工廠,並因應核酸藥物等新型態產品的需求,增加投資58億日圓,公司位於高砂的工廠,也正在興建兩座磷脂質工廠,預計2023年開始營運。

 

⊙井上雄希»

磷脂質原料Presome、創新「帶電荷可變脂質」 藥物傳輸應用更廣泛

 

日本精化磷脂質事業部研發部門的井上雄希,針對其創新的磷脂質產品進行介紹。

他表示,在製造微脂體時,常面臨去除其中有機溶劑效率上的問題,而有機溶劑的殘留可能影響完成品的再現性與藥效。日本精化的Presome具有特殊的化學結構,且有製備過程容易、水溶性佳的好處,可解決許多微脂體製造時遇到的問題。Presome的製造設施,目前也已通過美國FDA和歐盟EMA審查。

井上雄希表示,目前,包括Alnylam、輝瑞(Pfizer)/BioNTech和莫德納(Moderna)的RNA藥物/疫苗,都是採用LNP進行包覆。

而日本精化開發的「帶電荷可變(Charge-Reversible)脂質」DOP-DEDA、DHSM-DEDA所製成的LNP,具有表面電荷會隨酸鹼度改變、可以包覆siRNA、細胞毒性(Cytotoxicity)低、進行RNA干擾(RNA interference)效率佳的優勢。

此外,日本精化進一步開發的DOP-PPZ脂質,又具有在有機溶劑中溶解度更高的好處;DHSM-PPZ則有在血液中半衰期更長的優勢。

⊙石田竜弘»

抗PEG免疫反應  影響PEG修飾藥物

 

日本德島大學石田竜弘教授則指出,蛋白質藥物、微脂體載體等常使用聚乙二醇修飾(PEGylation)。但在2000年時,科學家發現PEG修飾之微脂體,會發生「加速血液清除(ABC)效應」,也就是當第二次注射微脂體時,其在血液中被清除的速度變快了。

此機制是PEG修飾微脂體刺激脾臟免疫系統,使B細胞產生抗PEG的IgM抗體,而抗體會與微脂體結合,並活化補體系統,導致其快速被清除,也可能引發過敏性休克。

石田竜弘發現,有相當比例的人原先就帶有抗PEG的IgM抗體。原因可能是日常生活中有許多產品含有PEG,像是護膚產品、化妝品、牙膏和藥物等。

研究團隊也以小鼠實驗證實,化妝品或是施打新冠mRNA疫苗,都會誘發小鼠產生抗PEG抗體,而日後接受微脂體抗癌藥治療時,會導致療效降低。

石田竜弘因此表示,雖然PEG修飾仍然是蛋白質、核酸和奈米粒子藥物的黃金標準,但需要密切注意,大量攜帶抗PEG抗體的人們,未來接受PEG修飾微脂體藥物時,可能療效較低且引發嚴重的過敏性休克。

不過,石田竜弘也指出,抗PEG抗體不一定對於所有的PEG修飾藥物,都會引發「加速血液清除效應」,因此,還需要更多進一步研究。

⊙鄭平福»

工研院創新LNP  輸送mRNA轉染效果佳

 

工業技術研究院生醫與醫材研究所/標靶藥物與傳輸技術組鄭平福博士表示,目前有約9種寡核苷酸(Oligonucleotide)藥物獲得美國FDA批准,而在2020年兩款mRNA新冠疫苗問世前,核苷酸藥物主要仍侷限在短鏈核酸的應用。

鄭平福進一步介紹用於藥物傳輸的LNP最新發展。他表示,主要由離子化脂質(Ionizable lipids)組成的LNP,其結構和組成的比例是各家廠商的專利核心。

目前,LNP在體內(In Vivo)和體外(Ex Vivo)用途上都已有所開發;在體內用途上例如運用介白素-21 (IL-21)的B型肝炎病毒(HBV) mRNA療法,Ex Vivo則例如CAR-T療法。

鄭平福表示,工研院所開發的LNP「ITRI-LNP」,是為了次世代的mRNA-LNP技術所設計,期望在Ex Vivo或In Vivo療法上都能有所應用;其也研發出的四項新型脂質(P203、P603、T201、T401),相較於其他相似脂質,其mRNA轉染(Transfection,係指將外來mRNA送入動物細胞的過程)效果更佳。

⊙陳進庭»

創新「微流體製程」 傳輸癌藥效果更佳

 

臺灣大學生化科技教授陳進庭,最後分享了微脂體或LNP等脂質奈米載體(LNC)在製造上的最新方法。

他表示,過去的製造技術是將材料由大化小,但實際應用在產業時有兩大障礙,分別是難以將製程規模化、穩定性和批次之間的品質控制問題。

而近年發展的「微流體快速混合方法」(Microfluidic Rapid Mixing),則可以實現均勻、可控制和可重複性,以及容易大規模製造的優點。

陳進庭進一步導入品質源於設計(Quality by Design, QbD)的概念,以此微流體製程來開發包覆知名抗癌藥Doxorubicin (Dox)的脂質奈米載體「LNC-Dox」。

研究發現,加入EPG (Egg Phosphatidylglycerol)的LNC-Dox,其核心會出現反微胞(Reverse Micelle)的奈米結構,且其藥物/脂質比率(D/L ratio)較沒有EPG者高,此外,在酸性環境中還有很高的藥物釋放能力。

陳進庭透過「關鍵包裝參數」(Critical Packing Parameter, CPP),進一步研究不同的脂質成分對於LNC-Dox物理化學特性的影響,並優化配方,開發出在酸性環境中藥物承載能力更強、藥物釋放能力更佳、穩定度更高的LNC-Dox。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 101