蛋白質降解先驅出手解阿茲海默症! 靶向Tau蛋白降磷酸化

撰文記者 李林璦
日期2023-02-22
蛋白質降解先驅出手解阿茲海默症! 靶向Tau蛋白降磷酸化(圖片來源:NIH Image Gallery)
日前(8),蛋白質降解先驅耶魯大學Craig Crews教授團隊開發了一種靶向Tau蛋白的全新模式。研究人員指出,這種磷酸化靶向嵌合體(PhosTACs)分子能夠去除Tau蛋白的過度磷酸化,並且降低Tau蛋白濃度,有望用於治療阿茲海默症和其它Tau蛋白疾病。該研究發表於《JACS》。
 
Craig Crews是靶向蛋白質降解領域的先驅,2001年,他和合作夥伴發明了靶向蛋白質水解藥物技術 (PROteolysis TArgeting Chimeria, PROTAC),利用雙靶點小分子藥物,一頭結合目標蛋白,一頭結合E3泛素連接酶(E3 ubiquitin ligase),當兩蛋白藉由小分子藥物拉近彼此距離後,E3泛素連接酶會將目標蛋白接上泛素(ubiquitin)修飾,被泛素化(ubiquitination)的目標蛋白會被細胞內的蛋白酶辨識並分解成胺基酸。
 
這種雙功能分子的設計也可以將具有其它功能的蛋白酶拉到目標蛋白附近。因此,Crews團隊在PROTAC的基礎上,開發了PhosTACs分子,這種分子能夠募集絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶2A(PP2A),對靶點蛋白進行去磷酸化。
 
而Tau蛋白是一種微管結合蛋白(microtubule-associated protein, MAP),Tau蛋白在正常狀況下,會藉由和微管蛋白(tublin)的相互作用,來維持細胞骨架中微管(microtubule)穩定。
 
而在阿茲海默症患者腦中,由於不正常地過渡活化蛋白質激酶(kinase),造成Tau蛋白過度磷酸化,導致Tau蛋白錯誤摺疊而與微管分離,最終在神經細胞內部纏結。
 
在這項研究中,研究人員在體外細胞實驗中測試PhosTACs分子降低Tau蛋白磷酸化濃度的效果。實驗結果顯示,這些PhosTACs能夠誘導生成穩定的三元複合物(ternary complex),使Tau蛋白快速、有效和持久的去磷酸化,同時,這也降低了Tau蛋白濃度。
 
此外,在質譜分析數據也顯示,PhosTACs分子能夠引導Tau蛋白多個磷酸化位點的去磷酸化。
 
研究人員表示,先前研究顯示,使用蛋白激酶抑制劑降低Tau蛋白的磷酸化程度雖然具有治療潛力,但這些抑制劑缺乏對Tau蛋白的靶向性。而此次研究所使用PhosTACs分子,驗證了靶向Tau蛋白降低其磷酸化濃度的可行性。
 
不過,研究人員也同時指出,這項研究中的Tau蛋白是在細胞株中人工表現的Tau蛋白,因此,PhosTACs分子針對人類神經細胞中天然Tau蛋白的去磷酸化效力和動力學特性仍然需要後續進一步研究。
 
近年來,PROTAC相關技術十分熱門,不僅大藥廠十分有興趣,也有許多新銳公司崛起,Crews就成立一家專注於發展PROTAC技術的公司Arvinas,該公司在2021年與輝瑞(Pfizer)合作,共同開發和商業化治療ER陽性乳腺癌的口服PROTAC蛋白降解藥物ARV-471,該合作總金額高達24億美元。
 
其後,Crews再創立另一家新創公司Halda Therapeutics,並在今年獲得7600萬美元的資金,將推動一項名為RIPTACs(Regulated Induced Proximity TArgeting Chimeras)的創新技術,該技術同樣源於PROTAC,且新技術可以創造更精準、沒有抗藥性的癌症藥物。
 
參考資料:https://doi.org/10.1021/jacs.2c11706

(編譯/李林璦)