日前(18日)，中央研究院生醫轉譯研究中心邀請到美國哈佛醫學院兒科副教授暨波士頓兒童醫院遺傳學與基因體學主治醫師游維文(Timothy W. Yu)來臺演講，分享他帶領團隊開發全球首個個人化反義寡核苷酸(ASO)藥物——Milasen的故事，以及他如何將這種基因藥物開發策略運用到更多遺傳性罕見疾病，為身處困境的患者與家屬帶來新的希望。
 
游維文是神經遺傳學與個人化基因療法領域的先驅學者，其父為國內細胞治療先驅學者林口長庚醫院幹細胞與轉譯癌症研究所特聘講座教授游正博，母親則是轉譯醫學大師陳鈴津院士。
 
游維文的研究專長，涵蓋了：人類腦部發育學、新生兒基因體定序，以及藉由從定序、診斷到治療的介入遺傳學(interventional genomics)策略，幫助患者對抗罕見遺傳疾病。
 
他所帶領的研究團隊，已經為4種以前無法治療的疾病研發出藥物，為個人化醫療(individualized medicine)帶來重大突破，其研究成果廣泛發表於《New England Journal of Medicine》、《Nature Medicine》及《Nature》等頂尖期刊。
 

全基因體加速罕病診斷，無藥可醫的困境卻仍然存在······ 

 
游維文於其演講中開門見山表示，雖然全基因體定序(WGS)的進步，的確大幅縮短了診斷的漫長過程(diagnostic odyssey)、讓患者更早確定疾病成因，但即使知道是什麼基因出了問題，他們能夠使用的療法仍然相當稀少。
 
「這是因為生技製藥產業在每個新藥批准上，平均投入了26億美元，而從標靶發現到獲得批准，平均要花上14年。考量這些遺傳疾病實在太罕見，針對這些疾病開發療法，於商業考量上並不可行。」游維文說。
 
殘酷的是，目前已知的罕見遺傳疾病就有多達8千種，全球約有3.5億人正為此受苦，其中半數是兒童。根據統計，每10位病童中就有3位活不過5歲，但95%的病童卻沒有任何療法可用。
 
「我們還是需要突破這樣的困境！」游維文說。
 

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打破傳統研發框架的Milasen：專屬於一個人的基因藥物

 
2017年，游維文的妻子在社群媒體上，看見一名罕病兒童家屬的貼文。他們希望找到基因體專家，能為罹患超罕見神經退化性疾病「巴頓病」(Batten disease)的6歲女兒Mila進行檢測，這是連醫生都找不到的基因突變，也透過募資希望為女兒開發潛在的基因療法。
 
於是，游維文的研究團隊透過深度的全基因體定序(WGS)，終於在Mila的CLN7基因中，發現一段隱藏的內含子序列突變，悄悄地產生了一個新的切割位點(splice site)，使得基因序列的讀取框架被打亂、中斷了基因的表現；於此同時，研究團隊也想到，或許有種基因治療值得一試。
 
團隊想到的研發策略，是在已獲批治療脊髓肌肉萎縮症(SMA)的ASO藥品nusinersen的基礎上，建立一種個人化ASO藥物的創新開發框架。在這種創新框架之下，不僅讓ASO藥物在生產製造上更加容易，還透過化學改善了ASO藥物在患者體內的分布和耐受性，同時透過改變切割模式，增加了基因表現，還能透過不同的遺傳標靶客製化。
 
透過整合Mila的序列分析結果，研究團隊製造出了專屬於她一人的基因新藥Milasen。然而，這樣的開發模式在美國食品藥物管理局(FDA)的指引中並無前例可循，因此研究團隊與FDA密切合作，確保GMP製造、GLP安全性測試、動物實驗結果都符合FDA的標準，最終在2018年1月才展開試驗，這正好是游維文得知有關Mila的貼文的一週年。
 
游維文表示，在接受Milasen治療的第一年，Mila每天癲癇發作的頻率和強度都確實下降，且隨著劑量的增加，功效也出現了劑量依賴性(dose-dependent)，ASO藥物的生物分布也符合預期，這讓研究團隊相當振奮。
   

Milasen的經驗，成為更多罕病患者獲得幫助的契機

 
然而，雖然Mila的症狀確實獲得抑制，但她的腦部最終還是緩慢地萎縮，並在治療三年後於10歲時去世。研究團隊認為，Milasen確實有效，但遺憾的是，他們治療介入的時機可能太晚了。
 
然而，游維文的研究團隊仍將在Milasen的開發經驗，應用到更多罕見兒科遺傳疾病上，例如：共濟失調微血管擴張症候群(AT)、新生兒癲癇(Neonatal epilepsy)、視網膜色素變性(Retinitis pigmentosa)等。
 
特別是AT，游維文在開發Milasen的同時，也與AT兒童計畫(A-T Children’s Project)創辦人Brad Margus搭上線、展開在AT治療的合作。游維文表示，該計畫建立了來自209個家庭、多達235名患者的基因體資料庫，在經過研究團隊分析每個患者的致病突變後，發現其中有15%的患者，有機會透過游維文所開發的個人化基因療法獲得改善。
 
此外，游維文的團隊也開發出了針對AT的Atipesen，這次他們在一位AT患者2歲時便展開治療，在治療5年間，他們成功將病情指標AT-NEST評分維持在低分、達成症狀穩定(symptom stable)，且腦部影像也證明，Atipesen確實減緩了小腦萎縮。現在有另一位患者也接受了這種治療，他們也正將Atipesen的試驗範圍拓廣到歐洲。
 
「像是Mila這樣，因為基因突變產生新的切割處所導致的罕見遺傳疾病，屬於這種類型的患者還有多少？我們如何有系統地找出他們？這是我們殷切期盼能夠克服的挑戰。」游維文說。
   

N=1計畫聚集頂尖科學家、醫師、法規單位 盼建個人化醫療永續模式 

 
事實上，游維文在2021年便參與了N=1合作網絡(N-of-1 Collaborative)的創辦，這是全球第一個國際罕見疾病個人化醫療中心。目前，N=1已經有來自13國、超過1千個成員參與，在65位專家、7個志願工作小組運作下，共同為個體化醫療的推進而努力，目前也已經有27位患者參與了N=1。
 
游維文表示，N=1有三大目標，包含了：草擬最適合個體化醫療的科學與臨床實務、分享個體化醫療成功與失敗的數據與經驗、讓個體化醫療變得更大眾化，也積極舉辦學術研討會、公開發表、建立相關的資源。
 
此外，這項計畫也將建立特別針對各種ASO序列的安全性和毒性參考資料庫，並開發能夠預測毒性和脫靶效應(off-target effect)的細胞學方法，以及運用電腦運算開發能夠預測藥物耐受性的預測工具。
 
「我們希望透過N=1計畫，將學術醫療中心、企業、法規單位和支付者(payers)串聯起來，為個體化醫療建立永續且可擴大規模的模式。」游維文說。
 
(報導 / 吳培安)