近(10)日，美國西北大學的研究團隊利用CRISPR干擾(CRISPR interference)技術，對人類基因體的進行研究，研究結果發現Commander基因家族的COMMD3關鍵基因缺失，會造成溶體的(lysosomal)輸送功能異常，使帕金森氏症風險提升，未來有望成為藥物研發新標靶。研究結果發表在《Science》期刊。
 
先前研究指出，GBA1基因的雜合性(heterozygosity)致病變異是帕金森氏症與路易體失智症(Dementia with Lewy Bodies)的常見風險因子。GBA1主要是編碼溶體——葡萄糖腦苷脂酶(GCase)的基因，當GBA1出現致病變異會導致GCase活性下降，進而造成其脂質受質累積。
 
不過，由於致病性GBA1變異在帕金森氏症與路易體失智症患者中表現出不完全外顯性(incomplete penetrance)，代表還有其他基因參與疾病的發展。
 
因此研究人員利用CRISPR干擾技術，對人類全基因體進行系統性盤查，最終找出338個與GCase活性調控相關的基因。
 
研究人員發現COMMD3蛋白，會與COMMD1至COMMD10、CCDC22和CCDC93共12個蛋白組合成CCC複合體。CCC還會再與DENND10、Retriever和WASH複合體，形成更大功能的Commander複合體，以調節和修飾GCase和其他溶體的功能。
 
研究人員利用誘導性多能幹細胞(iPSC)為模型，在剔除(gene knock-out) COMMD3基因後，他們發現參與GCase轉運的溶體整合膜蛋白-2(LIMP-2)表現量下降40%、GCase表現量也下降30~40%，造成溶體的降解功能障礙。
 
研究人員還在AMP-PD與UK Biobank兩個資料庫中分析Commander基因變異的影響，結果顯示，帕金森氏症、路易體失智症患者中此類變異顯著升高。
 
研究團隊認為，未來可進一步研究Commander複合體與其他與溶體功能障礙相關神經退化性疾病之間的潛在關聯。
 
資料來源：https://www.eurekalert.org/news-releases/1080346

(編譯/實習記者 康育華、責任編輯 彭梓涵)