美國時間5月13日，費城兒童醫院(CHOP)與賓州大學等研究團隊報告一名重度第一型黏多醣症(MPSI, Hurler subtype)男童，以AAV9為載體的體內基因治療後，4年後因AAV載體元件整合進PLAG1基因，發生腦部神經上皮腫瘤。這是目前公開文獻中，首度提出具體分子證據，顯示體內AAV基因治療可能與腫瘤形成相關的案例。這項個案研究發表於學術期刊《新英格蘭醫學期刊》(NEJM)。
 
MPSI會影響中樞神經系統，該名男童先前曾接受骨髓移植，但未能改善病情，因此後續加入Regenxbio的臨床試驗。研究團隊經由注射到腦中枕大池(intracisternal magna)部位，將攜帶IDUA基因的AAV9載體注入腦脊髓液，希望讓載體進入中樞神經系統，使細胞產生IDUA酵素，減緩疾病對腦部造成的傷害。治療後，男童認知發展維持良好。
 
不過，例行影像追蹤發現男童腦部出現病灶，經評估後確認為神經上皮腫瘤，醫療團隊已成功切除原發腫瘤。術後追蹤顯示，男童認知功能仍高於同齡兒童水準，研究團隊認為，這顯示MPSI對中樞神經系統造成的影響可能獲得緩解。但男童仍有身形較同齡兒童矮小，以及骨骼、關節相關問題。
 
研究團隊進一步分析腫瘤組織後發現，重組後的AAV載體元素以單株性整合(clonal integration)的方式進入PLAG1基因，並表現出嵌合型AAV-PLAG1轉錄副本。這代表腫瘤細胞可能源自同一個帶有AAV整合事件的細胞族群，並使PLAG1異常活化。
 
AAV載體多數不會整合進宿主基因體，因此常被用於體內基因治療，且被認為相較會主動整合的病毒載體具有較低致癌風險。不過，過去新生小鼠模型研究已顯示，少數AAV基因體整合事件可能與致癌作用相關。本次個案提供人體案例證據，顯示AAV載體雖以非整合為主，在罕見情況下仍可能發生基因體整合，並與腫瘤形成相關。
 
研究人員指出，此案不能直接套用至所有AAV基因治療。這名男童接受治療時年紀較小，目標細胞仍可能處於分裂狀態，加上載體給藥位置、AAV類型、啟動子強度，以及先前骨髓移植後免疫系統尚在恢復等因素，都可能共同影響腫瘤形成風險。後續仍需持續追蹤接受AAV基因治療患者的長期安全性，並在載體設計與臨床試驗中納入罕見整合事件的風險評估。
 
參考資料：https://www.science.org/content/article/boy-s-brain-tumor-tied-gene-therapy
 
(編譯/高佳樺)