美國時間19日，Denovo Biopharma等研究團隊發表研究指出，透過回溯性藥物基因體分析，在ANK3基因上發現SNP rs12217173，可能可作為三重再吸收抑制劑liafensine(DB104)治療抗性憂鬱症(TRD)患者的療效預測標記。研究顯示，ANK3陽性患者接受liafensine治療後，第6週蒙哥馬利憂鬱量表(MADRS)總分較對照組改善；不過，該研究仍屬回溯性分析，樣本數有限，作用機制也尚未釐清。此項研究發表於《Translational Psychiatry》。

Liafensine是一種作用於血清素、正腎上腺素與多巴胺轉運蛋白的三重再吸收抑制劑。該藥先前由必治妥施貴寶(BMS)執行兩項TRD臨床二b期試驗，但在未經生物標記篩選的患者族群中，未能相較對照組展現療效。研究團隊後續使用兩項試驗留存的血液或DNA檢體進行全基因組關聯研究(GWAS)，希望找出可預測liafensine治療反應的生物標記。

研究共分析233名接受liafensine治療且有可用檢體的患者，發現ANK3基因上的SNP rs12217173與liafensine治療反應高度相關，並於複製組獲確認。研究團隊將GG基因型定義為ANK3陽性，AA與AG基因型則定義為ANK3陰性；其中，ANK3陽性患者約占整體患者20%，接受liafensine治療後，第6週MADRS總分相較對照組多降低4.7分(p=0.025)。

相較之下，約占80%的ANK3陰性患者中，liafensine與對照組未見有意義的療效差異(p=0.736)。研究團隊指出，這可能解釋BMS先前臨床二b期試驗失敗的原因，也就是少數ANK3陽性反應族群的治療效果，可能被占比更高的ANK3陰性患者稀釋。

次要療效指標也呈現類似趨勢。ANK3陽性患者接受liafensine治療後，反應率與緩解率皆高於對照組；ANK3陰性患者則未見明顯差異。研究團隊也發現，rs12217173與duloxetine、escitalopram療效並無明顯關聯，因此認為ANK3較可能是liafensine專一性的藥物基因體標記，而非一般抗憂鬱藥物皆適用的預測標記。

就可能機制而言，ANK3主要表現在神經系統，與神經發育、訊號傳遞、膜蛋白及轉運蛋白定位有關。由於liafensine同時作用於血清素、正腎上腺素與多巴胺轉運蛋白，研究團隊推測，ANK3陽性患者可能透過多巴胺轉運蛋白(DAT)相關調控，使liafensine對多巴胺再吸收的抑制效果更明顯。

研究團隊後續也在ENLIGHTEN前瞻性臨床二b期試驗中驗證ANK3標記。該試驗納入189名ANK3陽性TRD患者，結果顯示，liafensine治療者第6週MADRS總分相較安慰劑改善4.4分。

這項研究指出，藥物基因體標記可能協助精神科藥物重新分層患者，讓原本在整體族群中失敗的藥物找到可能受益族群。不過，回溯性分析樣本數有限、不同族群資料不足，加上作用機制尚未釐清，ANK3作為liafensine伴隨式診斷標記的可行性，仍需更多臨床與法規進展支持。

參考資料：https://www.nature.com/articles/s41398-026-04144-w

(編譯/高佳樺)