組織發育中最根本的問題之一，是常駐的幹細胞或多能前驅細胞（multipotent progenitor），如何在對的位置、生出數量剛好的各種細胞類型，最終構成井然有序的組織。

長期研究神經幹前驅細胞（Neural Stem/Progenitor Cell, NPC），在腦部發育過程中命運決定機制的東京大學藥學系教授後藤由季子（Yukiko Gotoh），這次在  7 月 8 日至 11 日於加拿大蒙特婁（Montréal）舉行的2026國際幹細胞研究學會年會首日，她以《新皮質發育過程中神經幹前驅細胞命運的時序調控》（Temporal Regulation of Neural Stem-Progenitor Cell Fate during Neocortical Development）為題，帶來了可能的答案：藏在染色質機制（chromatin）與生理時鐘、兩層疊加的分子調控之中。

先擴張、再分化：新皮質神經幹前驅細胞的三階段命運轉換

後藤由季子開場指出，哺乳類新皮質（neocortex）中的神經幹前驅細胞，一開始會以對稱分裂（symmetric division）的方式增加自身族群數量，這是「擴張期」（expansion phase）。隨後，多數頂端神經幹前驅細胞（apical NPC）會轉為不對稱分裂，依照腦區與發育階段的不同，先產生神經元、再產生膠質細胞，且時序精準，分別稱為「神經生成期」（neurogenic phase）與「膠質生成期」（gliogenic phase）。

她的團隊已鑑定出一套以染色質為基礎的調控機制，其中包括多梳蛋白家族（Polycomb group protein）的參與，是驅動神經幹前驅細胞在這幾個發育階段之間轉換的關鍵分子基礎。後藤表示，這次演講要分享的是疊加在這套染色質機制之上的「另一層時序控制」——由生理時鐘（circadian rhythm）調控，並與染色質機制彼此關聯作用。

白天基因驅動分化　夜晚基因維持幹性

後藤由季子表示，其核心機制相當直接，BMAL1、CLOCK這組「白天基因」（Day genes）表現升高時，神經幹前驅細胞傾向終端分化（Terminal Differentiation），生成神經元；PER、CRY這組「夜晚基因」（Night genes）表現升高時，細胞則傾向維持幹性、持續增殖。

她的團隊以即時定量聚合酶連鎖反應（Real-Time Quantitative Polymerase Chain Reaction, RT-qPCR），追蹤小鼠胚胎第15到18天的放射狀膠質細胞（Radial Glia）與中間前驅細胞（Intermediate Progenitor），結果發現Per2、Bmal1、Cry1、Nr1d1等時鐘基因皆呈現週期性震盪表現，統計檢定p值小於0.0001，代表結果具備極高度的顯著性。

當團隊將Bmal1、Clock、Nr1d2等核心時鐘基因敲掉（Knockdown, KD）後，神經幹前驅細胞分化為神經元的效率明顯下降。後藤由季子表示，團隊目前也在進一步釐清，這套日夜節律機制與先前發現的染色質、Polycomb調控機制之間，具體究竟如何相互協調。

時鐘基因變異連結自閉症、ADHD、思覺失調症

後藤由季子指出，時鐘基因的多型性（Polymorphisms）在人類研究中已被反覆關聯到ASD、ADHD與思覺失調症（Schizophrenia）；在動物模型中，Bmal1突變小鼠會出現類自閉症表現型，Per1突變小鼠則出現類ADHD表現型。她表示，懷孕期間的生理時鐘紊亂，可能透過干擾大腦皮質發育的時序，導致神經發育障礙。

後藤由季子強調，研究指出了神經發育的風險來源：是母親晝夜時鐘的紊亂如輪班工作、時差、慢性睡眠剝奪、褪黑激素分泌異常等，而非胎兒自身基因序列的突變。此一發現至關重要，因為序列突變無法逆轉，但晝夜錯位原則上可透過行為介入、光照治療甚至藥物調節加以改善。若此一研究獲得進一步臨床證實，未來有可能影響產科照護指引與職場輪班規範。

(責任編輯/王柏豪)