2021年發現人類基因體裡的內源蛋白PEG10(PEG10)能包裝自身信使核糖核酸(messenger RNA, mRNA)，張峰(Feng Zhang)自此成為全球基因編輯研究關注的權威科學家。

2026年國際幹細胞研究學會年會(International Society for Stem Cell Research Annual Meeting 2026, ISSCR 2026)於  7 月 8 日至 11 日在加拿大蒙特婁(Montréal)舉行。2026 ISSCR年會首日， 張峰也以博德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)的身分在全體大會(Plenary Session)發表專題演講。

他以《生物多樣性的探索》(Exploration of Biological Diversity)為題分享其最新研究，如今，張峰研究團隊已在小鼠體內完成活體基因編輯，藉由工程化蛋白奈米粒子，有望解開AAV、LNP都解決不了的「可重複給藥、可標靶」難題，讓基因遞送迎來新賭注！

而從mRNA基因編輯，到奈米粒子基因遞送這條路，張鋒(Feng Zhang)走了整整五年。

AAV、LNP都解決不了的「可重複給藥、可標靶」難題；dARC蛋白奈米粒與eCIS細菌注射系統雙線並進。

從限制酶到CRISPR向微生物世界挖掘新工具

張鋒在演講開場點首先點出了他整個實驗室的研究哲學，他表示，許多強大的分子生物學工具，起源都來自大自然，尤其是微生物的世界。從限制酶(restriction enzyme)到CRISPR-Cas9，微生物在演化過程中發展出各式各樣的系統，用來在生存競爭中佔得先機。

他的實驗室長期透過生物資訊學、生物化學與分子生物學方法，探索這些天然多樣性，希望釐清生物體感知並回應環境的根本機制，並將這些系統轉化為改善人類健康的工具。

張鋒回顧，在證實Cas9可被重新設計、用於哺乳類細胞的精準基因體編輯(genome editing)之後，團隊便著手尋找可能具有其他實用特性的新型CRISPR-Cas系統，並因此發現了包括CRISPR-Cas13家族在內的多套新系統，且與剪切DNA的Cas9不同，Cas13鎖定的目標是RNA。

團隊進一步以Cas13為基礎，開發出一整套RNA調控(RNA modulation)工具箱，其中包含精準鹼基編輯(precision base editing)方法。張鋒表示，實驗室目前正擴大生物探勘(biodiscovery)的範圍，搜尋可能被改造、應用於基因體(genome)與轉錄體(transcriptome)編輯以外用途的新型微生物蛋白，這項工作也受惠於微生物基因體序列資料量的快速累積，以及團隊長期累積的生物工程(bioengineering)能力。

他特別提到，目前最感興趣的方向，是尋找新的治療模式(therapeutic modality)，以及能遞送細胞與分子酬載(payload)的新型載具(vehicle)。

LNP、AAV技術各卡一關 向人類基因體借解方

正是在「尋找新型載具」這條主軸上，張鋒將演講焦點轉向了基因藥物遞送的核心問題，並將其定義得相當直白：基因藥物等於酬載(Payload，即實際發揮治療作用的DNA、RNA或蛋白質本體)加上載具(Vehicle，負責保護並運送酬載抵達目標細胞)的組合。

他隨即列出目前兩套主流遞送技術的對比：脂質奈米粒(Lipid Nanoparticle, LNP)雖可規模化生產、可重複給藥，但標靶能力有限；病毒載體(Viral Vector，主要是腺相關病毒Adeno-Associated Virus, AAV)標靶精準，卻幾乎無法重複給藥，規模化生產同樣受限。

張鋒指出，這兩套工具各自卡在不同的技術瓶頸，而且都卡了將近二十年沒有真正解決。他的實驗室選擇了一條不同的路，團隊系統性地篩選人類與其他哺乳類基因體裡，由古代反轉錄病毒基因「馴化」而來的內源蛋白(endogenous protein)。

這批被稱為Gag樣蛋白(Gag-like protein)家族，包括ARC、MOAP1、RTL1、PNMA3、PEG10與ASPRV1等，早在演化過程中就具備自組裝成類病毒顆粒(virus-like particle, VLP)的能力。團隊利用冷凍電鏡(cryo-electron microscopy, cryo-TEM)確認了這些蛋白確實都能形成類似的殼狀結構，此一SEND技術(Selective Endogenous eNcapsidation for cellular Delivery)研究成果也於2021年發表《Science》期刊，並成為後續衍生公司Aera Therapeutics平台的科學根基。

dARC蛋白奈米粒可包裝Cas9 小鼠體內成功編輯DMD基因

張鋒也進一步展示了一項尚未發表的最新進展：經過工程改造的ARC蛋白奈米粒(稱為dARC)。他指出，dARC的組裝過程非常依賴RNA，也就是必須有信使核糖核酸(mRNA)存在才會組裝成完整顆粒，而且dARC蛋白奈米粒(Protein Nanoparticle, PNP)可以直接包裝Cas9核糖核蛋白複合體(ribonucleoprotein, RNP)，無論是蛋白質、嚮導核糖核酸(guide RNA)，還是兩者混合，電鏡下都能看到均勻分布的顆粒。

體外遞送實驗也顯示，dARC攜帶Cas9 RNP進入纖維母細胞(fibroblast)後，VEGFA基因位點的插入缺失突變(insertion-deletion, indel)編輯效率明顯高於對照組。

讓現場聽眾眼睛一亮的是：研究團隊以肌肉注射(intramuscular injection)方式，用dARC奈米粒遞送Cas9，在Duchenne肌肉失養症(Duchenne muscular dystrophy, DMD)小鼠模型體內編輯了肌肉萎縮蛋白基因(dystrophin gene)，第23號外顯子(exon 23)剪切效率與對照組相比達統計顯著差異(p=0.0001)。同一組數據還比較了dARC與LNP遞送Cre重組酶信使核糖核酸(Cre mRNA)後的肌肉切片染色結果，顯示兩種載體在肌肉組織中的訊號分布模式明顯不同。

eCIS細菌注射系統同步更新 尾部纖維改造瞄準人類細胞

除了dARC平台，張鋒也分享了實驗室另一條技術線的進展：細胞外收縮注射系統(extracellular contractile injection system, eCIS)，改造自天然的細菌--「光桿菌毒力基因匣」(Photorhabdus virulence cassette, PVC)——這裡的「cassette」指的是一段可獨立運作的基因組件，並非質粒(plasmid)。這套系統原本是細菌用來注射毒素進昆蟲細胞的「奈米針筒」，論文已於2023年發表於《Nature》期刊，證明了其可程式化遞送蛋白質的潛力。

團隊最新進展包括：eCIS已能在大腸桿菌(Escherichia coli)中大量生產，負染電鏡(negative-stain transmission electron microscopy, negative-stain TEM)下可見密集的針狀顆粒；尾部纖維(tail fiber)也可被重新設計，以抗體可變區(antibody variable region)替換原本的辨識片段，使其從辨識昆蟲細胞改為辨識人類細胞。團隊並建立了一套抗原表位標籤(epitope tag)特異性檢測系統，證明改造後的eCIS確實能依照插入的標籤辨識特定細胞群。

不過，目前這些研究還是學術端未發表的小鼠實驗數據，距離人體臨床試驗仍有相當距離，免疫原性、長期安全性與規模化生產成本，都還沒有答案。

(責任編輯/王柏豪)