美國西奈山伊坎醫學院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)研究團隊於8月11日在頂尖期刊《Nature Genetics》發表重大突破研究。研究團隊分析了1607名捐贈者、超過83萬個大腦髓系免疫細胞，建構出至今最完整的腦部免疫細胞圖譜，並發現一種會隨阿茲海默症(Alzheimer's disease)病程進展而增加的保護性小神經膠質細胞亞型，同時揭示其關鍵調控分子路徑，有望為延緩阿茲海默症惡化提供了全新的治療標靶。
 

解析逾83萬個免疫細胞 首建史上最完整大腦免疫圖譜

 
大腦的免疫細胞被認為在阿茲海默症的發生與發展中扮演關鍵角色，但這些細胞在疾病演進過程中的精確變化機制長期以來仍未完全明瞭。
 
由西奈山伊坎醫學院基因組學與精神病學助理教授Donghoon Lee博士，以及翻譯精神病學教授Panos Roussos博士所領導的研究團隊，以前所未有的超大規模，分析了超過83萬個源自髓系的腦部免疫細胞，包括小神經膠質細胞與腦血管周圍巨噬細胞。
 
研究團隊成功將這些髓系細胞分類為6大類別與13種不同的細胞亞型，並精確刻畫出這些細胞群落在大腦衰老以及阿茲海默症病程進展中的動態變化狀況。
 

發現保護性小神經膠質細胞 揭TREM2-MITF-GPNMB調控軸

 
研究團隊在分析中發現了一種與疾病密切相關的小神經膠質細胞亞型。這群細胞隨著阿茲海默症病程的推進會顯著擴增，但它們並非加劇大腦損傷，反而透過提升清除與吞噬大腦有害物質的能力，發揮關鍵的保護作用。
 
進一步的實驗機制研究顯示，要維持這種具保護作用的小神經膠質細胞狀態，必須依賴一條由TREM2、MITF以及GPNMB蛋白質構成的關鍵分子傳導路徑。
 
無論是在人類大腦組織還是小鼠模型實驗中，研究團隊皆證實了這群保護性細胞的功能發揮，高度仰賴TREM2的訊號傳導。此外，團隊透過細胞間交互作用分析，辨識出APOE-SORL1及APOE-TREM2等與阿茲海默症進展相關的配體－受體組合，進一步揭示阿茲海默症遺傳風險與小膠質細胞功能變化之間的關聯。
 
這項研究提供科學界對阿茲海默症免疫療法的新策略方向。研究團隊指出，過去治療開發多聚焦於清除澱粉樣蛋白老化斑(Amyloid plaques)，而本次發現提供了一條全新路徑——透過強化大腦天生的免疫防禦機制來延緩疾病進展。團隊未來將持續針對這條關鍵分子路徑，開發能精準活化該保護性免疫細胞的新型藥物。
 
資料來源：https://www.eurekalert.org/news-releases/1139500

(編譯/實習記者 洪翊程)