近(19)日，《Nature》最新刊登的一項研究中，研究團隊透過小鼠全腦活性圖譜與精準神經迴路操控技術，首次揭示了位於「正中縫(Median Raphe, MR)」與「下視丘前內側視前區(Anterior Medial Preoptic Area, aMPO)」的神經元群體，會隨清醒時間延長而活化，逐步累積「睡眠驅動力(sleep drive)」，讓大腦產生愈來愈強的睡意。

全腦成像解析逾160顆大腦 鎖定MR與aMPO神經元累積睡眠債

在哺乳動物中，清醒時間越長，大腦累積的睡眠需求越高，其造成的恆定性睡眠壓力，通常可透過非快速動眼期(NREM)睡眠期間0.5–4 Hz的Delta波功率觀察。

為了找出究竟是哪些神經元會隨著清醒時間延長而活化，進而調控睡眠需求。研究團隊建立了涵蓋162顆透明化小鼠大腦、跨越26種實驗條件的高解析度全腦資料庫。研究人員透過早期反應基因FOS免疫染色結合光片螢光顯微鏡，觀察全腦神經元活性，比較小鼠經歷6小時睡眠剝奪、恢復期睡眠以及24小時正常生理時鐘週期下的變化。

經過體素化叢集分析顯示，大腦中存在一種隨清醒時間延長而累積活性的「Type 3」反應模式，且該模式高度集中於皮質下區域的MR與aMPO。這項發現證實了這兩處腦區正是大腦記錄清醒與睡眠不足的關鍵候選區域。

化學遺傳學活化誘發深層睡眠 抑制迴路砍近七成NREM睡眠

研究團隊進一步利用TRAP2基因轉殖小鼠，標記在睡眠剝奪期間活化的神經元，並進行功能性驗證。實驗顯示，在小鼠比較活躍的暗期，對MR或aMPO中的剝奪活化細胞進行化學遺傳學活化，能使小鼠的NREM睡眠時間延長2至3倍，並顯著增強Delta波強度。

進一步透過神經解剖學與電生理學分析發現，MR中對睡眠剝奪產生反應的細胞主要是 GABA能(Vgat+)神經元與血清素能(Sert+)神經元。經歷6小時睡眠剝奪後，MR GABA能神經元的靜止膜電位去極化、動作電位觸發閾值降低，自發放電頻率顯著上升。

神經迴路分析則發現，這群MR神經元會廣泛投射至促進睡眠的視前外側區(LPO)並抑制維持清醒的外側下視丘(LHA)。

進一步實驗發現，同時活化MR的GABA能與血清素能神經元，可明顯誘導出高強度的NREM睡眠及Delta波；相反地，若透過內向整流鉀通道Kir2.1長期共同抑制這兩類神經元，小鼠的NREM睡眠時間會驟降近70%，且Delta波累積被明顯削弱。

更令人驚訝的是，存活的小鼠在維持高度清醒狀態的同時，並未出現嚴重睡眠剝奪常見的顯著焦慮行為，且仍可建立長期的情境恐懼記憶。

這項研究確立了睡眠驅動力並非單純的被動神經耗竭，而是由特定皮質下迴路主動編碼的生理過程。研究團隊指出，這項成果為哺乳動物的睡眠恆定機制建立了清晰的神經迴路框架，未來若能在人體中確認相應機制，將為失眠與各類睡眠障礙的精準醫療開闢全新靶點。


資料來源: https://www.news-medical.net/news/20260820/Wake-activated-brain-circuits-reveal-what-drives-the-urge-to-sleep.aspx
原文: https://www.nature.com/articles/s41586-026-10928-3
(編譯/實習記者 洪翊程)