美國時間3日，美國食品藥物管理局(FDA)批准Ionis Pharmaceuticals的反義寡核苷酸(ASO)療法Zanvastro (zilganersen)，可用於所有年齡層的超罕見遺傳疾病亞歷山大症(Alexander disease)患者治療。值得注意的是，這是首款直接針對亞歷山大症致病機制加以治療的「疾病修飾」(disease-modifying)療法，也是第一款由Ionis獨立開發、推向上市的神經疾病藥物。

此次批准較FDA原訂9月22日的《處方藥使用者付費法案》(PDUFA)審查期限提前逾兩週。FDA藥物評估暨研究中心(CDER)神經學第一部門主任Emily Freilich表示，過去亞歷山大症沒有任何獲批的治療選擇，患者只能在疾病持續惡化的同時接受支持性照護，因此這項批准對患者社群而言，是一項重大里程碑。

亞歷山大症是一種極罕見的白質失養症(leukodystrophy)，全球盛行率為每300萬人中僅1名患者。患者可能在兒童時期發病，也可能到較晚年齡才出現，一旦發病，患者便會逐漸出現功能衰退，最終危及患者的性命。

亞歷山大症源自GFAP基因變異、導致GFAP蛋白過度生成，並在中樞神經系統的膠質細胞內產生毒性累積，隨著時間推進，便可能損害神經元與髓鞘，引發運動及認知功能障礙、喪失獨立生活能力，以及無法正常控制吞嚥、呼吸道保護與自主動作所需的肌肉；Zanvastro則是針對這項致病機制，藉由以ASO與編碼GFAP的RNA結合，進而降低人體GFAP蛋白的生成量，達成治療的目的。

此次FDA批准主要基於一項樞紐性臨床三期試驗，該試驗共納入49名至少5歲的患者。結果顯示，接受50 mg Zanvastro治療的患者，在治療第61週時，患者在神經疾病臨床研究常用的運動功能評估方式——10公尺步行測試(10-meter walk test)之中，相較未接受治療的患者，步行速度出統計顯著及具臨床意義的穩定效果。

另一項開放標籤子研究，則納入4名未滿2歲患者。FDA指出，由於步行速度並不是評估這個年齡層兒童疾病進展的可靠指標，因此研究採用涵蓋站立、步行、跑步及跳躍等能力的廣泛運動技能評估。

結果顯示，接受Zanvastro治療的兒童在這項指標上有所改善，而對照組兒童則出現功能下降，也因此FDA此次批准了Zanvastro治療所有年齡層的亞歷山大症患者。

Ionis開發部門主管Holly Kordasiewicz表示，看到年幼患者出現改善，並在疾病受到抑制後得以繼續部分神經發育，相當令人振奮。

Zanvastro獲批後下一步？天使症候群ASO新藥臨床三期預計2027年8月出爐

Ionis在神經疾病領域已有多年開發經驗。2016年，Ionis與百健(Biogen)共同取得Spinraza批准，成為FDA首款核准治療脊髓性肌肉萎縮症(spinal muscular atrophy, SMA)的藥物。

2023年4月，Ionis和百健再次取得Qalsody的FDA批准，使其成為當時史上第4款肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)療法，同時也是第一款針對遺傳型ALS的治療。

Holly Kordasiewicz指出，Zanvastro除了是Ionis第一款獨立開發上市的神經退化疾病藥物，此次獲批也將協助Ionis為未來其他神經疾病產品的獨立商業化做準備，其中包括針對天使症候群(Angelman syndrome)開發的obudanersen，目前Ionis正在為該療法進行臨床三期試驗，預計於2027年8月公布結果。

Obudanersen同樣是一款ASO療法。由於天使症候群患者缺乏正常功能的UBE3A蛋白，因此該療法的設計目標，是藉由抑制UBE3A反義轉錄本(UBE3A antisense transcript)的表現，進而提高UBE3A蛋白生成量。

天使症候群是一種新藥開發難度高的罕見神經退化性疾病。例如，同樣投入ASO新藥開發的Ultragenyx同樣在9月初公布，其針對天使症候群開發的ASO療法apazunersen在臨床三期試驗中未能改善患者認知功能，消息公布後Ultragenyx股價大幅下挫。

受到Ultragenyx試驗結果影響，Ionis股價在消息公布後的週三盤後交易也下跌3%。不過，投資機構William Blair表示，obudanersen在天使症候群的臨床一/二期試驗中出現療效積極訊號，而apazunersen未能取得相同結果可能與劑量不足有關，因此仍對obudanersen的前景抱持信心。

參考資料：
https://www.biospace.com/fda/fda-approves-ionis-antisense-drug-as-first-targeted-therapy-for-alexander-disease

(編譯 / 吳培安)