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兩獨立研究共揭 新型免疫檢查點PLA2G2D重要性
抗PD-1療法已為特定癌症的治療帶來重大變革，然而，跨適應症之多數病患仍未能對治療產生反應，或最終復發；在腸胃道癌症及其他腫瘤類型中，治療反應率甚至降至個位數百分比。克服此種抗藥性，仍是腫瘤學領域中最重大之未滿足醫療需求之一。
此次研究的起頭，來自兩項各自獨立進行的研究計畫。其中，由擁有逾20年免疫學及免疫腫瘤學經驗的臺灣科學家李麗芬創辦之Apeximmune Therapeutics團隊，透過自行開發的生物資訊演算法，分析癌症基因體圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)逾9,000例原發腫瘤檢體，從中篩選出70個潛在的新型免疫檢查點。在這項分析中，PLA2G2D排名居首，顯著程度甚至高於PD-1、CTLA-4等已知免疫檢查點。
另一項由荷蘭Erasmus MC肺部醫學部博士後研究員暨臨床醫師Floris Dammeijer，以及副教授暨獨立研究主持人Ralph Stadhouders領導的研究團隊，在不知悉Apeximmune研究計畫的情況下，採用不同的空間蛋白基因體學(spatial proteogenomics)方法，分析臨床結果不同的黑色素瘤患者檢體，其分析結果同樣指出，在與CD8+ T細胞交互作用、且預後較差病患之樹突細胞與巨噬細胞族群中，PLA2G2D為最顯著之標的物。
兩項研究雖採取完全不同的方法學，最終卻殊途同歸，指向同一標的PLA2G2D，說明其在腫瘤免疫中的潛在重要性。
Ralph Stadhouders表示，得知Apeximmune團隊從完全不同的出發點，獨立鎖定了相同的標的物，雙方後續展開的合作，產出了任一團隊單獨皆無法達成的完整證據。
揭PLA2G2D新機轉 有望突破抗PD-1治療抗藥性
在此次發表於《Nature》的研究中，團隊除了共同鎖定PLA2G2D，更進一步揭露過去未被察覺的作用機轉。
PLA2G2D屬於分泌型磷脂酶A2(secreted phospholipase A2, sPLA2)家族。過去研究多認為，這類蛋白主要透過磷脂酶活性發揮生物學功能，因此，過往針對sPLA2家族的藥物開發，也大多將抑制其酵素活性視為主要策略。
然而，Apeximmune團隊發現，即使PLA2G2D失去酶活性，仍具有強效的免疫抑制作用，顯示其參與腫瘤免疫逃逸的機制，可能與酶活性無關。
研究進一步顯示，PD-1與PLA2G2D可能是兩條作用不同、但彼此相互影響的免疫抑制機制。
更重要是，研究發現，阻斷PLA2G2D能在對抗PD-1療法產生抗藥性的臨床前模型中，重新恢復抗腫瘤免疫反應；此外，在原先對免疫檢查點抑制劑無反應的腫瘤模型中，阻斷PLA2G2D也能進一步增強抗PD-1療法的效果，顯示兩者合併治療的潛力。
綜合來說，此次發表於《Nature》的研究顯示，PLA2G2D有望為癌症免疫治療開啟兩項新的治療方向：一方面，可能為抗PD-1療法失敗的患者提供新的治療選擇；另一方面，也有機會擴大抗PD-1療法的適用範圍，讓目前對免疫治療反應有限的「冷腫瘤」患者，從中受益。
首創抗體AI-306拚2027年IND
基於上述研究成果，目前Apeximmune正推進以PLA2G2D為標的的主力候選藥物AI-306。
Apeximmune由李麗芬創辦並擔任執行長。李麗芬擁有逾20年免疫學、免疫腫瘤學及藥物開發經驗，過去曾任職史丹佛大學醫學院(Stanford University School of Medicine)、輝瑞(Pfizer)，並曾於NGM Biopharmaceuticals及艾伯維(AbbVie)擔任免疫腫瘤領域主管。
AI-306是一款同類首創(first-in-class)單株抗體，設計上可同時阻斷PLA2G2D的酶活性與非酶活性功能，目前正在新藥臨床試驗申請(IND)前開發階段，並同步進行細胞株開發。
Apeximmune預計於2026年底展開GLP毒理學研究，並於2027年第二季提出IND申請；同時也已建立PLA2G2D基因剔除(knockout)小鼠及人源化小鼠模型，支援後續研發。
在臺灣布局方面，Apeximmune於A輪募資時獲藥華藥(PharmaEssentia)領投，目前藥華藥也參與AI-306的細胞株開發。未來，Apeximmune也規劃進一步深化與臺灣生技產業的連結，包括在臺設立子公司，結合臺灣既有的生技研發與產業能量，推進後續藥物開發。
參考資料：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10954-1
(責任編輯/彭梓涵)
