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臺北醫學大學校長吳麥斯致詞表示，Arieh Warshel早在20世紀70年代，就看見電腦運算在化學與生物研究上的發展潛力。當時電腦科技尚未成熟，他已開始利用電腦探索複雜的化學與生物問題；如今，計算化學已廣泛應用於生物研究、新藥開發等領域，也印證了他當年的前瞻眼光。
當年Arieh Warshel與Martin Karplus、Michael Levitt共同發展「複雜化學系統的多尺度模型」，突破單一計算方法的限制，將量子力學與古典物理結合，使研究人員得以透過電腦模擬複雜化學反應，三人也因此共同獲得2013年諾貝爾化學獎。
這項突破奠定現代計算化學與計算生物學的重要基礎，並進一步推動電腦輔助藥物設計及生醫研究發展。
(圖/臺北醫學大學醫學科技學院提供)
QM/MM突破計算限制 揭酵素催化關鍵在「靜電」
在演講中，Warshel指出，隨著結構生物學發展，目前科學界已能取得大量蛋白質結構，甚至透過結構預測獲得相當可靠的結果。然而，知道蛋白質「長什麼樣」，並不代表能理解其「如何運作」，如何從結構進一步解析功能，仍是重要課題。
Warshel認為，由於蛋白質系統極為複雜，要進一步理解結構如何轉化為功能，必須借助計算方法，解析其中的能量變化與分子交互作用。
早在1974年，Warshel研究酵素時便意識到，要準確描述蛋白質的作用，不能忽略周圍的溶劑環境。然而，受限於當時的電腦運算能力，要直接模擬蛋白質周圍大量真實水分子幾乎不可能，因此，他改以偶極子網格(grid of dipoles)模擬水的性質，藉此計算蛋白質中的靜電能。
這項方法雖然在當時受到不少質疑，但Warshel後續透過蛋白質pKa、氧化還原電位(redox potential)等研究逐步驗證靜電作用的重要性。
他指出，蛋白質內部並非過去所認為、如同低極性「油滴」般的環境，尤其在活性中心，氫鍵及其他極性基團可形成有利於穩定電荷的環境，而這些靜電作用也成為理解蛋白質功能的重要線索。
Warshel最具代表性的突破之一，則是1970年代發展出的量子力學/分子力學混合模型(Quantum Mechanics/Molecular Mechanics, QM/MM)，也是他與Martin Karplus、Michael Levitt共同獲得2013年諾貝爾化學獎的重要研究基礎。
當時，量子力學雖能描述化學反應中的鍵結形成與斷裂，卻受限於計算能力，難以直接處理包含大量原子的完整蛋白質。Warshel等人因此將發生化學反應的區域以量子力學處理，其餘蛋白質與水環境則利用經典分子力學描述，使研究人員得以計算複雜酵素反應的活化能。
透過比較相同化學反應在水中及酵素中的能量差異，Warshel團隊發現，酵素之所以能大幅加速反應，關鍵之一在於活性中心的極性基團已排列在適當位置，可穩定反應過程中的電荷及過渡態，進而降低反應所需克服的能障。
Warshel認為，這意味著酵素催化很大程度可從「靜電催化(electrostatic catalysis)」解釋。近年也已有實驗研究測得酵素活性中心存在強大電場，進一步支持靜電環境與過渡態穩定之間的關聯。
從生命機制到心臟疾病 靜電作用助解析藥物作用
除了酵素催化，Warshel也將靜電作用延伸至光合作用、水通道蛋白(aquaporin)、離子通道及分子馬達等生命機制，透過計算不同狀態間的能量變化，解析電子、質子與離子的傳遞，以及ATPase、肌球蛋白(myosin)、驅動蛋白(kinesin)等分子馬達的運動與方向性。
Warshel進一步以myosin為例指出，部分心臟疾病與myosin突變有關，這些突變可能改變其運動速度。團隊透過計算ADP從myosin結合位點釋放時的自由能障礙，分析突變如何影響分子運動，並觀察藥物介入後，能障是否朝野生型(wild type)狀態恢復。
這也顯示，計算模型除了用於理解生命機制，也可進一步解析疾病相關突變與藥物作用。
他表示，若能掌握分子運動背後的靜電機制，在新藥探索時便可進一步聚焦藥物的靜電特性，不僅有助加快模擬，也能協助釐清藥物產生作用的來源。
「不要把AI當老師」 Warshel：研究仍須回到科學原理
在會後問答中，Warshel也分享自己早期投入計算化學的經歷。他表示，自己在碩博士階段便開始對電腦的能力產生興趣，過去需要大量數學推導才能處理的複雜物理問題，在轉換成數值問題後，往往可以利用電腦更直接地求解，因此他一度將電腦當成自己的老師。
不過，面對今日生成式AI快速進入科研領域，他卻提醒年輕世代，不要把AI當成你的老師。他認為，AI並非建立在物理基本原理上的方法，而主要是從資料中尋找相關性，因此研究人員仍需要具備判斷結果是否合理的能力。
(責任編輯/彭梓涵)
