就在諾華(Novartis)、必治妥施貴寶(BMS)在今年8月底因為安全問題、接連宣布暫停旗下自體免疫疾病CAR-T的臨床試驗後，Adicet Bio、Kyverna Therapeutics兩家生技公司在9月下旬公布各自的臨床試驗數據，其中開發自體免疫疾病CAR-T已久的Kyverna，已向美國食品藥物管理局(FDA)展開僵硬人症候群(SPS)的滾動式藥證申請，預計今年底完成。

目前CAR-T已經有多款產品獲准治療血液癌症，自體免疫疾病遂而成為下一個CAR-T開發的重要戰場。不過，今年8月底，自體免疫CAR-T遭遇安全性的重大考驗。

諾華因3名患者發生嚴重免疫效應細胞相關噬血球性淋巴組織球增多症(IEC-HS)死亡，暫停rap-cel多項自體免疫疾病試驗；幾乎同一時間，BMS也因觀察到「短暫且可逆的發炎事件」，主動暫停zola-cel自體免疫疾病試驗收案，這兩項跨國藥廠的挫敗，也使得人們更加關注CAR-T在自體免疫疾病治療的安全性挑戰。

Adicet鎖定SLE 異體γδ CAR-T一年逾半緩解、未見IEC-HS

根據Adicet Bio於9月28日公布的臨床一期結果，在22名納入療效評估的全身性紅斑性狼瘡(SLE)患者之中，其中16名患有狼瘡性腎炎(LN)、6名屬於腎外SLE，追蹤時間介於6至21個月。

在12個月療效評估中，54%可評估患者達到系統性紅斑狼瘡緩解定義工作組(DORIS)定義的疾病緩解；LN患者則有50%達到完全腎臟反應(CRR)。

Adicet臨時醫務長Lloyd Klickstein表示，這些患者先前都接受過多種治療、效果卻不佳，但在接受單次prula-cel後，即使停用免疫抑制劑治療也達到緩解，此外也觀察到支持「免疫重置(immune reset)」的生物學證據。

值得注意的是，Adicet目前沒有觀察到IEC-HS。這是一種嚴重的過度發炎反應，近期諾華的CAR-T療法rap-cel用於自體免疫疾病治療的計畫，便是因為IEC-HS發生3起患者死亡事件而叫停。

至於CAR-T治療的常見不良反應——免疫效應細胞相關神經毒性症候群(ICANS)和細胞激素釋放症候群(CRS)，Adicet表示，此次未觀察到ICANS，且沒有發生高於第二級(Grade 2)的CRS。

Adicet開發中的prula-cel，是使用靶向B細胞上CD20標記的γδ T細胞。相較主要循環於血液中的傳統T細胞，γδ T細胞具有較強的組織歸巢特性，Adicet因此認為，其可能有利於深入自體免疫疾病涉及的不同器官與組織。

Adicet觀察到，prula-cel清除B細胞後，隨後重新生成的B細胞以初始型B細胞(naïve B cell)為主。因此，Adicet認為這種B細胞重新建構現象，支持這款CAR-T產品可能透過清除異常B細胞族群，達到「免疫重置」的效果。

此外，即使沒有達到完全緩解，所有可評估患者，目前也都已停止原本的標準免疫抑制劑；除1人外，其餘患者也大幅降低類固醇劑量。Adicet表示，希望將prula-cel發展為單次治療，讓患者有機會在停止慢性免疫抑制治療後，仍維持長期疾病緩解。

目前，Adicet已與FDA針對LN的單臂樞紐性試驗設計取得共識，預計今年第四季啟動試驗前置作業，並與FDA討論是否進一步納入沒有腎炎的SLE患者。

Kyverna自體CAR-T攻SPS 一年療效維持、力拚首款自體免疫CAR-T藥證

另一方面，Kyverna Therapeutics於9月24日公布自體CD19 CAR-T療法miv-cel (mivocabtagene autoleucel)，治療僵硬人症候群的一年期臨床數據，顯示單次治療帶來的臨床改善可維持至12個月，且安全性表現穩定。

Kyverna目前已向FDA啟動生物製劑許可申請(BLA)滾動式送件，預計今年底完成申請；若順利獲准，有望成為首款用於自體免疫疾病的CAR-T療法。

Kyverna表示，單次miv-cel治療在SPS的註冊性臨床二期試驗KYSA-8中，臨床效益可維持至12個月；在全身型重症肌無力(gMG)試驗二期試驗KYSA-6中，部分患者追蹤已達約一年半。目前沒有發生高等級CRS、高等級ICANS，也沒有出現IEC-HS。

在 KYSA-8試驗中，共納入26名SPS患者。根據定時25英尺步行測試(T25FW)評估，患者治療第16週時，所需步行時間較基線中位改善46%；至12個月時改善幅度進一步達49%。此外，第16週達到具臨床意義改善、也就是步行時間至少改善20%的患者中，除1人外，其餘至一年時皆維持療效。

此外，超過三分之一患者在12個月時完成T25FW僅需不到5秒；治療前需使用助行器的12人中，也有8人(67%)至一年時仍不需助行器。

Kyverna執行長Warner Biddle指出，目前SPS尚無FDA核准療法，因此單次miv-cel能否帶來持續性的臨床改善，是此次一年期追蹤的重要觀察。

安全性方面，截至目前已有超過100名患者接受miv-cel，尚未觀察到高等級CRS、ICANS或IEC-HS。Biddle表示，miv-cel採用完全人源CD19結合域與CD28共刺激域，並採用較傳統、已有充分驗證的CAR-T製造流程。

除SPS外，Kyverna也更新miv-cel治療gMG的KYSA-6臨床二期試驗數據。7名患者在24週時全數於肌無力症日常生活活動量表(MG-ADL)及定量重症肌無力評分(QMG)指標達到具臨床意義改善；其中5人追蹤至少一年，改善均持續維持，最近一次追蹤有57%患者達到最低症狀表現(MSE)。

Kyverna表示，KYSA-6目前已進入三期部分，預計2027年中完成收案。

參考資料：
https://www.fiercebiotech.com/biotech/adicet-bio-car-t-sparks-lupus-remissions-early-trial-new-era-autoimmune-treatment
https://www.fiercebiotech.com/biotech/autoimmune-car-t-peers-hit-safety-snags-kyverna-touts-1-year-miv-cel-data

(編譯 / 吳培安)