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當地時間7月8日，諾貝爾生理醫學獎得主、京都大學iPS細胞研究與應用中心(Center for iPS Cell Research and Application, CiRA)名譽所長山中伸彌(Shinya Yamanaka)受邀演講，回顧iPS細胞從發現、疾病模型、新藥開發，一路走向再生醫療(regenerative medicine)、細胞製造(cell manufacturing)與全球供應的歷程。並分享其最新研究，包括帕金森氏症、脊髓損傷的初步臨床進展；以及CiRA如何布局異體細胞庫、免疫基因編輯與自體「My iPS」的三大策略。
山中伸彌表示，從2006年首度發表小鼠誘導型多能幹細胞(induced pluripotent stem cells, iPSCs)，到現在iPSC細胞衍生產品逐步進入臨床，正好走過20年。
相較過去，外界更關注「能否成功建立iPS細胞」，他認為，現在更現實的問題：是如何以穩定、標準化且病人負擔得起的方式，將iPS細胞真正送進臨床。
他也坦言，自己原先以為把iPS細胞從學術研究推向臨床，可能只比基礎研究困難10倍，實際執行後才發現，難度可能高達100倍。
四個山中因子出發 iPS細胞跨入再生醫療與新藥開發
山中伸彌團隊於2006年利用Oct3/4、Sox2、Klf4及c-Myc四個轉錄因子，將小鼠成熟體細胞(somatic cells)重新編程(reprogramming)為具有多能性的iPS細胞，隔年再成功建立人類iPS細胞。經過20年發展，iPS細胞的醫療應用已形成兩條主要路徑：第一，是將iPS細胞分化為神經細胞、心肌細胞、視網膜細胞、胰臟細胞、免疫細胞或其他功能性細胞，用於再生醫療與細胞治療(cell therapy)。
第二，則是利用病人來源iPS細胞(patient-derived iPSCs)建立疾病模型，應用於疾病機制研究、藥物篩選(drug screening)、毒性評估(toxicity assessment)與精準醫療(precision medicine)。
山中伸彌以自體顯性多囊腎病(autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD)為例。研究團隊從患者細胞建立iPS細胞，再分化為腎臟類器官(kidney organoids)，成功在體外重現囊腫表型，並利用該模型評估包括視黃酸受體促效劑(retinoic acid receptor agonist, RAR agonist)在內的潛在治療策略。
透過CRISPR基因編輯修正患者iPS細胞中的致病突變，研究人員也可建立基因背景幾乎相同的等基因對照組(isogenic control)，進一步釐清單一基因突變與疾病表型之間的因果關係。
另外，山中伸彌也提到人工智慧(artificial intelligence, AI)於再生醫學中所扮演的角色。隨著細胞影像、單細胞分析(single-cell analysis)、分化製程與藥物篩選資料持續累積，AI未來可望應用於細胞品質判定、疾病表型辨識、分化狀態分類與製程最佳化。
帕金森氏症6人中4人改善 脊髓損傷4人中2人出現訊號
目前，日本已推進多項iPS細胞再生醫療研究，涵蓋帕金森氏症、黃斑部病變、視網膜色素變性、角膜疾病、缺血性心肌病、血小板低下症、脊髓損傷、軟骨缺損與第一型糖尿病等領域。其中，京都大學Jun Takahashi團隊利用人類白血球抗原(human leukocyte antigen, HLA)同型合子捐贈者建立的iPS細胞庫，分化為多巴胺神經前驅細胞(dopaminergic progenitors)，再透過立體定位手術(stereotactic surgery)移植至帕金森氏症患者腦部。
山中伸彌指出，該研究已確認初步安全性，6名患者中有4名出現症狀改善，相關產品並已取得日本醫藥品醫療機器綜合機構(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA)相關核准。
在亞急性脊髓損傷方面，慶應大學Hideyuki Okano及Masaya Nakamura團隊，將HLA同型合子iPS細胞分化為神經幹／前驅細胞(neural stem/progenitor cells)後進行移植。初步結果顯示，4名患者中有2名出現症狀改善，安全性亦獲確認，相關論文正在刊登程序中。
不過，由於兩項研究受試者人數仍少，現階段較適合解讀為安全性、可行性(feasibility)及初步療效訊號，仍需更大型、設計更完整的臨床試驗進一步驗證。
學術研究只是第一步 GMP製造、品質與長期供應成真正瓶頸
山中伸彌指出，將細胞送進人體所面臨的挑戰，遠不只是能否成功分化，還包括優良製造規範(Good Manufacturing Practice, GMP)、品質控制(quality control, QC)、品質保證(quality assurance, QA)、批次一致性(batch-to-batch consistency)、基因體穩定性(genomic stability)、腫瘤風險、成本、法規與長期供應。
為解決學術機構難以長期維持細胞製造、品質系統與專業人才的問題，CiRA於2020年將細胞製造、品質控制與人才訓練等功能分拆，成立公益法人CiRA Foundation。京都大學CiRA持續聚焦研究與教育，CiRA Foundation則承接臨床級細胞製造、品質管理與對外供應。
截至2026年3月底，CiRA Foundation已建立來自8名捐贈者的34條細胞株。研究級細胞已提供給166家機構，其中53家位於海外；臨床級細胞則提供給125家機構，其中30家為海外機構。
這些細胞已用於日本20項臨床研究或試驗，並自2023年12月起進入美國一項臨床研究，顯示日本建立的iPS細胞庫，正逐步成為跨國再生醫療開發的基礎設施。
三大策略降低成本 異體、基因編輯與自體iPS同步推進
面對免疫排斥、人口涵蓋率與製造成本等問題，CiRA目前同步推進三種策略。第一，是自2015年啟動的HLA同型合子異體iPS細胞庫(HLA-homozygous allogeneic iPSC bank)。透過選擇日本人口中常見的4種HLA單倍型(haplotypes)，該細胞庫約可涵蓋40%的日本人口，並以預先製造、檢測、冷凍保存的方式，提供臨床即時使用。
第二，是自2023年起發展的HLA基因編輯iPS細胞(HLA genome-edited iPSCs)。CiRA團隊透過降低或移除HLA-A、HLA-B，以及第二類主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex class II, MHC class II)相關表達，同時保留HLA-C，試圖降低受贈者T細胞辨識異體細胞的風險，又避免完全失去MHC class I訊號後，觸發自然殺手細胞(natural killer cells, NK cells)的「缺失自體反應」(missing-self response)。
山中伸彌表示，若相關免疫工程(immune engineering)策略成功，約10條經過基因編輯的iPS細胞株，便有機會涵蓋全球多數人口。
第三條路線，是自2025年起推動的自體「My iPS Cells」。此策略從每位患者本人的血液取得細胞，再建立病人專屬的自體iPS細胞(autologous iPSCs)。自體細胞理論上具有較佳免疫相容性(immune compatibility)，但傳統製程耗時、成本高，且每名患者都需要獨立建立與檢測。
因此，如何透過封閉式製程(closed-system processing)、自動化(automation)與標準化製造，降低自體iPS細胞的時間與成本，成為CiRA下一階段的重要目標。
20毫升全血、3週建立細胞庫 大阪設施瞄準自體iPS規模化
CiRA Foundation已在大阪中之島Qross設立Yanai Facility for My iPS Therapy，配置多套封閉式細胞處理系統，支援多名患者的個人化細胞製造。山中伸彌展示的製程從約20毫升全血出發，使用仙台病毒載體(Sendai virus vector)導入山中因子，並在CliniMACS Prodigy封閉式系統中完成重編程與培養。
該流程採取不傳代(no passage)及不進行單株挑選(no cloning)的設計，直接建立大量細胞群(bulk population)。
演講投影片顯示，該製程可產生約200至500個iPSC細胞群落，並在3週內取得最高約1,000萬個細胞，再製成冷凍細胞庫(frozen cell stock)。
透過減少人工操作、開放式培養及單株篩選，CiRA希望降低交叉污染風險，同時提升製程一致性、可追蹤性(traceability)與可擴展性(scalability)。
iPS細胞下一個20年：競爭焦點從「能不能做」轉向「能不能成為醫療」
回顧iPS細胞研究20年，山中伸彌明確指出，iPS細胞已不再只是實驗室中的科學突破，而是逐步形成由細胞庫、臨床試驗、GMP製造、免疫工程、品質系統及全球供應共同組成的產業體系。未來的競爭，也不再只是誰能分化出功能更好的細胞，而是誰能穩定製造、通過品質與法規要求、降低免疫排斥，並把成本降到病人與醫療體系可以承擔的範圍。
20年前，山中伸彌解決的是如何讓成熟體細胞回到多能狀態；20年後，真正要解決的，則是如何讓最好的iPS細胞，以可負擔的價格進入全球臨床。
(責任編輯/王柏豪)
