中樞神經系統(central nervous system, CNS)藥物長期是臨床試驗失敗率最高的領域之一，動物模型難以反映人腦複雜度，是產業公認的老問題。

英國劍橋大學醫學研究委員會分子生物學實驗室(MRC Laboratory of Molecular Biology, MRC-LMB)研究員Madeline Lancaster，在  7 月 8 日至 11 日於加拿大蒙特婁(Montréal)舉行的2026國際幹細胞研究學會年會( ISSCR 2026)首日，以《利用類器官理解與靶向人類大腦(Understanding and Targeting the Human Brain Using Organoids)》為題，展示了其團隊開發了自我組織式腦類器官，並透過同步鎖定脈絡叢特異性受體，嘗試把血腦屏障變成CNS藥物收發站的研究進展，首度讓自閉症性別差異在類器官中，重現了基因與雄性激素的交互作用 。並以此回顧了腦類器官(brain organoid)從發育生物學基礎研究，走向疾病機制解析與藥物遞送應用的完整脈絡。
 

從神經預設模型出發 開創自我組織式腦類器官

Lancaster在 演講開場，回顧了神經誘導(neural induction)領域將近一世紀的研究史，包括Yoshiki Sasai實驗室2008年以小鼠幹細胞建立自組織(self-organizing)神經上皮的經典研究，以及Zhang與James Thomson於2001年發現，人類胚胎幹細胞在完全不添加外部訊號的情況下，也會於2D培養中自發形成神經玫瑰花結(neural rosette)樣結構。

這些觀察最終收斂為神經預設模型(neural default model)：在缺乏BMPs、Wnt等細胞外部傳遞訊號指示分化方向的情況下，多能幹細胞(pluripotent stem cell, PSC)的預設命運即是走向神經外胚層(neuroectoderm)，並優先朝前腦(anterior/forebrain)方向分化。

Lancaster分享，其於2013年在Nature發表的腦類器官建立方案，正是利用此一預設機制：將PSC聚集為胚體(embryoid body)，去除多能性維持因子，以基質膠(Matrigel)支撐三維培養，再任其自我組織。她指出，該方案不需外加複雜的圖式化(patterning)配方，組織即可自發形成腦室樣結構(ventricle-like structure)、皮質分層，並同時出現前腦、中腦、後腦等不同腦區，且區域間的空間排列大致符合真實胚胎腦的相對位置。
 

人腦為何比黑猩猩、小鼠複雜？神經新生「慢半拍」的假說

Lancaster進一步將問題推進至人腦特有的複雜度成因。她引用Lindhout等人於2024年發表在Nature的比較觀點：即人類前額葉皮質的神經元數量與突觸密度，皆遠高於小鼠對應腦區的量級，反映人類皮質在演化過程中神經元與突觸連結的大幅擴增。

近年，團隊實驗室持續驗證一項假說：人腦的特殊之處，可能並非來自特定基因的增添，而是神經新生(neurogenesis)時程的延後與拉長。透過人類與小鼠類器官的並列比較，團隊觀察到人類神經幹細胞的細胞週期明顯較慢，前驅細胞(progenitor)維持增殖的時間窗口更長，使神經元有更多時間累積並分化出更精細的層狀結構。

Lancaster表示，此一發育時程差異本身即可在類器官系統中被量化與操控，進而為理解神經發育性疾病病程提供了新的研究框架。
 

閉症性別差異，首度在類器官中重現基因與雄性激素交互作用

Lancaster團隊就鎖定了KDM5B與CHD7兩個自閉症相關基因，建立同基因型(isogenic)類器官系統，並加入雄性激素(androgen/testosterone)處理，再透過單細胞定序與功能性電生理紀錄進行分析。

她指出，自閉症類群障礙症(Autism Spectrum Disorder, ASD)長期存在明顯男女盛行率差距，但背後機制未有定論。

結果顯示，KDM5B與CHD7突變本身即會改變興奮性與抑制性神經元比例，並影響神經迴路連結度(connectivity)；加入雄性激素後，此一失衡進一步放大，包括興奮性神經元分化比例與類器官自發放電頻率(burst frequency)皆明顯上升。

Lancaster表示，這顯示至少在此模型中，自閉症基因風險與荷爾蒙暴露之間存在交互作用，而非各自獨立的致病路徑。
 

靶向脈絡叢，把血腦屏障變成CNS藥物的收發站

Lancaster進一步分享，近年團隊投入的脈絡叢類器官(choroid plexus organoid)研究，其用於解析血腦屏障(Blood-Brain Barrier, BBB)與血液-腦脊髓液屏障(Blood-CSF Barrier)。她指出，CNS藥物開發最大的限制，往往不在分子有效性本身，而在能否穿越屏障抵達目標組織。

團隊透過脈絡叢類器官篩選，鑑定出脈絡叢上皮細胞特異性表現的表面受體，並據此設計出可專一結合該受體的新型結合蛋白(binder)。數據顯示，該結合蛋白可被脈絡叢細胞辨識並選擇性攝入。團隊並測試以此路徑引導mRNA定向分泌進入腦脊髓液(cerebrospinal fluid, CSF)，而非停留於培養基中。

Lancaster表示，此策略的核心並非「打穿」屏障，而是將脈絡叢視為天然存在的收發站，把藥物設計為可被主動辨識、主動運送的貨物。
 

腦類器官的下一戰場，是遞送而非模型本身

Lancaster團隊的研究，將「人類特有的疾病表現型」重新定義為一個可在體外被量化、操弄、甚至藥物介入的時間軸問題，而非抽象的物種差異。對阿茲海默症、思覺失調症這類發病時程本身即為關鍵病理特徵的疾病，可能提供了全新的角度——神經退化或神經發育異常的「速度」本身就是致病因子之一。

類器官系統也提供了一個可以做功能性驗證的平台，讓「基因x荷爾蒙」這類交互作用假說，第一次有機會被直接測試。

未來，類器官領域的競爭，已經不只是「做得像不像」，而是誰能更快把類器官從展示型模型，轉為機制驗證與遞送篩選工具，誰就有機會在下一輪CNS藥物開發中卡到位置。

(責任編輯/王柏豪)