間葉幹細胞安全性優、排斥性低 功效驗證挑戰仍大

撰文記者 吳培安
日期2022-09-30
Fernando A. Fierro 美國加州大學戴維斯分校(UC Davis)醫學院 細胞生物學暨人類解剖學系兼任副教授

Fernando A. Fierro畢業於智利大學,而後在德國德勒斯登工業大學(Dresden University of Technology)攻讀博士學位,並加入了國際血癌及造血幹細胞知名學者Gerhard Ehninger教授的研究團隊,其後任職於美國UC Davis醫學院細胞生物學暨人類解剖學系兼任副教授。
迄今,Fierro發表了38篇PubMed論文、h-index達到25、i10-index達到31,被引用數達2,201次,是一名幹細胞研究成果豐碩的年輕學者,致力於幹細胞生物學研究,聚焦人類間葉幹細胞(MSC)及骨骼幹細胞、骨骼前驅細胞。
Fierro帶領團隊開發出「SuperCarrier MSC」平台,能藉由基因修飾功能,促進分化或是釋放旁分泌因子(Paracrine Factors),也開發出多項應用於修復受損組織、降低發炎等再生醫學療法。

責任編輯/吳培安


間葉幹細胞(Mesenchymal Stem Cell, MSC)是再生醫學中非常關鍵的細胞類型,雖然話題性不及嵌合抗原受體T細胞(Chimeric Antigen Receptor T Cell, CAR-T)、誘導型多潛能幹細胞(Induced Pluripotent Stem Cell, iPSC)來得高,但發展其實相當蓬勃。

MSC最大的優勢在於其具有良好的安全性,並且在同種異體(Allogenic)應用上排斥性低、具有良好的耐受性,有利於製造應用於多位患者、細胞庫儲存製備工作,滿足臨床試驗開發的需求。

除了安全性,MSC在透過分泌生長因子、指揮其他週遭細胞的潛力更是備受注目,特別是在促進組織修復再生、降低發炎反應等的應用,也因此成為骨關節炎、移植物對抗宿主疾病(Graft-Versus-Host Disease, GVHD)、克隆氏症(Crohn's Disease)、自體免疫發炎疾病等的新希望。

臨床功效有待更多臨床試驗設計驗證

根據統計,全球已經有超過1,000件臨床試驗,將MSC應用在促進傷口癒合、組織再生、降低發炎的應用上,相關專利也從2014年的802項專利,激增到2019年的1,794項。

然而,MSC即使具備了安全性優勢,使得它們很容易通過以證明安全性為目標的臨床一期試驗,但能夠順利進入臨床三期的案例仍然非常少,其根本原因在於MSC在許多臨床試驗中,無法順利達成預期的功效(Efficacy)目標。

之所以會如此,我認為是因為目前科學家對於MSC用於臨床治療的劑量(細胞數量)、注射療程間隔的掌握程度、注射的部位選擇,以及MSC治療對某些患者有效、有些卻無效的原因,都還在學習當中。

另一大挑戰則在於MSC在臨床試驗中,並未展現出在實驗室或生物反應槽(Bioreactors)中那般良好的持久度,其在注射到人體後,細胞常常很快就凋亡。

這些種種的挑戰,除了需要更多的研究加以克服外,也很需要更多產業投入合作,共同進行與累積更多臨床試驗來得到驗證。

基因修飾MSC-VEGF  成糖尿病足下肢缺血新希望

雖然臨床試驗仍有許多挑戰,但MSC指揮其他細胞的協調功能還是非常令人振奮,且這項功能還能藉由基因修飾,增強細胞分泌特定生長因子(Growth Factors)的能力,進一步釋放出它在臨床治療應用的龐大潛力。

2011年起,我的研究團隊就持續發表這類型的研究。我們把這類特殊的細胞稱做「SuperCarrier MSC」,它就像是一座裝載著無數士兵的「特洛伊木馬」,能夠透過分泌生長因子,達成組織修復、血管新生、抗發炎、免疫調節、抑制纖維化等多種功能。

不過,要將這類型的細胞投入臨床,必須要注意其分泌的生長因子,會不會對MSC本身也造成影響。例如我們曾發現,纖維母細胞生長因子2(Fibroblast Growth Factor 2, FGF2)雖然會促進血管新生,但也會促進MSC的生長,形成潛在的風險。

相較之下,同樣也能促進血管新生的血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF),就不會對MSC造成很大的影響,因此能夠成為治療的理想選擇。

我們以這些成果為基礎,利用SuperCarrier MSC平台開發出一種以根治下肢缺血為目標的「MSC-VEGF」候選療法,希望幫助因糖尿病足而下肢缺血的患者,能夠免於遭受截肢的命運。

它能在患者下肢缺血處持續性地分泌VEGF,讓病變壞死的血管能夠再度成長、增加分支,藉此改善壞死組織中的血液循環;完成血管構築的任務後,這些基因修飾細胞會功成身退,不會長久存在於人體中。

目前,我們已經完成MSC-VEGF和美國食品藥物管理局(FDA)諮詢臨床試驗,並預計在明(2023)年啟動在美國的臨床一期試驗。我們也收到FDA回覆,針對安全性相關,包括生物分布(Biodistribution)、是否產生腫瘤疑慮(Tumorigenicity)、毒理學(Toxicology)等進行討論,並針對細胞釋放的VEGF制定了一個標準,以確保安全性。

我期待接下來能在臨床一期試驗,充分證明MSC-VEGF的安全性,並在後續的試驗階段中,找出合適的給藥方式和頻率,順利將其商品化。

聚焦未滿足醫療需求 找到對的適應症

迄今,我們在MSC累積許多基礎研究成果,並衍生出許多候選研究項目。不過,也要找到對的適應症,才能充分發揮MSC的治療潛力。

我們除了MSC-VEGF,也在糖尿病的未滿足醫療需求中,研究出將一般的MSC置於支架(scaffold)結構中、做成OK繃(band-aid)的形式,用於糖尿病患者皮膚潰瘍傷口癒合的治療,目前已經在老鼠和豬的動物實驗上得到驗證。

我們也研究再生醫學在骨科的治療應用。例如,雖然MSC無法應用在骨折修補(Fracture Repair)的治療上,但其具有的抗發炎功能,似乎對骨折處的其他細胞仍會產生抗發炎的效果,因此,可以應用在骨關節炎的治療上。

我們同時正在嘗試改用另一種稱作骨骼幹細胞(Skeletal Stem Cell)的細胞來修復骨折。它的運作方式和MSC相似,但因為這種細胞數量非常少,且目前還沒有找到合適的擴增方法,還需要更多的基礎研究。

除此之外,為了增強MSC的功效,我們已經和臺灣的台寶生醫授權合作研究。例如,我們發現透過低氧預處理的方式,在少氧(1%氧氣)環境中培養MSC至少48小時,可以增加在免疫缺陷小鼠體內的留存時間。同時我們也將SuperCarrier MSC基因修飾細胞平台以及MSC-VEGF獨家授權給台寶生醫,希望透過基因修飾搭配低氧預處理,近一步增強治療效果,以產學合作的形式一起推動細胞醫療進步。

雖然生技醫療進展很快,但很多疾病至今仍然是難治或是不治之症,特別是老化失能疾病,大大影響了人們的生活品質。而我認為,細胞療法、基因療法、基因編輯等技術都有機會成為解方,但從實驗室到成為上市產品這一段路,也期待有更多臨床合作,才能加速真正落實臨床應用。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 99