基因定序未來核心重點?

台基盟黃昭熹:解讀基因意義、整合大數據!

撰文記者 巫芝岳
日期2023-01-16
黃昭熹 台基盟生技執行長

在國內基因定序領域擁有超過30年經驗的黃昭熹,畢業於臺灣大學生物化學所碩士。1991年,黃昭熹甫畢業即進入當時分子生物儀器龍頭――Applied Biosystems (ABI)公司擔任業務,一路從部門業務經理,至1997~2004年,升任ABI臺灣總經理,2004~2011年,又被派赴中國擔任ABI大中華區業務負責人。
2011年,黃昭熹返臺並先後接下多間國內生技公司執行長、董事長、總經理等職位,包括曾為基龍米克斯執行長、世基生醫董事長暨總經理,目前擔任由國家衛生研究院衍生的台基盟生技執行長。

責任編輯/巫芝岳


自1980年代起至今40多年來,分子生物技術不斷突飛猛進,不但造就了基因定序越趨普及,其衍生的應用也持續蓬勃發展中。

在2000年人類基因體計畫宣告完成後,基因定序技術更儼然成為21世紀生醫領域,最重要的一支箭。

談起基因定序的歷史,不得不提「Applied Biosystems (ABI)」這家在1991~2006年間,稱霸基因/分子生物產業的公司。

分子生物中,Cetus公司的科學家Kary Mullis,於1980年代所發明的聚合酶連鎖反應(PCR),可說是現在包括基因定序、核酸檢測等在內,最重要的開端技術。該技術在Cetus與Perkin-Elmer兩公司的合資下,開發出第一台自動PCR儀器。

同時期,ABI又擁有了全球第一項定序儀――「Sanger sequencer」的專利(編按:主要開發者也包括賽亞基因董事長陳奕雄),爾後由於Perkin-Elmer整併了ABI,並將PCR相關業務留在ABI公司,因此,ABI在分子生物領域,因同時持有PCR和基因定序、即時聚合酶連鎖反應(Real-time PCR)三大分子生物「神器」,而成為當時最重要的龍頭。

關鍵轉折點――半導體技術加入

不過,約莫在2004年,基因定序產業出現關鍵的轉捩點――半導體技術加入、促成的「次世代定序」(NGS)出現。

過往,在使用Sanger sequencer這類第一代定序儀時,將DNA切碎成小片段後,一次只能進行一個片段的化學反應,因此,相當耗費時間與試劑成本;不過加入半導體、奈米技術後,相當於將同樣的單元面積分割為千、萬個反應槽同時間進行反應,因此,效率高又省時。

例如以現在Illumina最新的NGS儀器,同時有250億個反應槽,每個反應槽可進行300個鹼基(Base Pair)的定序,最後再以電腦軟體將每個反應槽的結果組裝。

當時,包括Illumina、ABI、羅氏(Roche)等公司,都前仆後繼投入NGS技術競爭,最終由Illumina暫居第一至今。

在多間公司競爭下,約自2011年起,定序技術已進入成熟階段,學界與業界便開始思考如何讓基因定序技術應用於臨床。

其中,最早大獲成功的一項例子,為「非侵入性胎兒染色體檢測(NIPT)」在唐氏症上的應用,也由於唐氏症的成功,大家開始發展更多產前相關的檢測,包括各種因基因變異造成的罕見疾病,使優生、優育成為至今相當重要的基因檢測應用市場。

定序「代工」可成臺灣競爭力

基因定序產業發展至今,已儼然成為一條包含「定序工具/技術」與「服務應用」在內的完整產業鏈。

若細細拆解,還可將定序工具/技術,分為:樣品前處理、定序、定序後二級和三級分析等過程;而服務應用則可包含:科研、臨床,以及大眾健康三大市場。

論及臺灣在該產業的發展,定序工具/技術方面,與PCR中所需相似的樣品前處理步驟――「核酸萃取」,已有廠商投入相關的自動化設備研發,但後續的定序和分析技術,則相對技術難度較高,且必需加入全球強者的競爭行列。

對於國內市場狹隘的臺灣而言,發展定序儀器或技術時,勢必得帶著要賣到全世界的雄心。例如近期由於Illumina的關鍵定序技術「Sequencing by Synthesis (SBS)」專利即將到期,因此,許多Illumina前員工紛紛在全球開創事業,等待SBS專利到期那刻,加入NGS競爭行列。

但在此「Me too」市場激烈的競爭中,臺灣公司要掙得一席之地,除非有龐大的資本支持,否則相當不容易。

因此,或許從代工角度切入,是我們更能發揮的角色!

目前,全球基因定序代工服務,可說被中國的諾禾致源,和韓國的Microgen兩家公司所壟斷;但在中美供應鏈仍持續斷鏈下,加上臺灣政府在委託開發暨製造服務(CDMO)的鼓勵,我們可試圖切進定序的代工市場。

台基盟目前積極備齊的基因定序量能,也是期望有天能將國內多半外包給韓國定序的工作,拉回國內進行,再進一步期望取得國外的訂單。

整合大數據、解讀基因意義為下一藍海

在基因產業相關領域待了30年來,其實這2年市場蓬勃到連我都感到訝異。

其原因之一,是新冠肺炎(COVID-19)對分子檢測行業的帶動,之二是民眾的確開始意識到,基因檢測可作為有效的健康管理手段,再加上定序成本持續下滑,我相當看好此產業的前景。

另外,由於全球精準醫療的需求仍在提高,晚婚造成的不孕症市場也越來越大,定序需求只會持續增加。

隨著基因定序將降至大眾能接受的成本,其在日常臨床醫療上的應用(包括個人化的疾病預防、治療選擇,或各種複雜疾病的診斷等)更多落實後,我敢大膽預測,5年後,可能已有很多人在醫院內有完整的基因資料,醫師進行醫療決定時,可以參考這些基因資訊進行了。

因此,現在對業界而言,其實「定序」只是基礎的技術,「了解基因的意義」才是更有價值的,也就是從「基因型」(Genotype)跨越到個體,並經過環境、飲食或各項周邊事物影響後,所實際展現的「表現型」(Phenotype)。

要達到此程度,從定序數據的處理,及其如何與其他健康大數據整合、導入機器學習分析應用等,才是未來廣大的藍海產業。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 102