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在2026年美國癌症研究協會(AACR)年會中，由AACR癌症化學研究工作小組(CICR)組織的「新藥展望」系列專場備受關注；環球生技策略夥伴——世易醫健(eChinaHealth)，針對專場演講中首次公開的四種即將進入臨床開發階段的抗癌新型分子，包括：Neomorph的分子膠降解劑NEO-811、阿斯特捷利康(AstraZeneca)的T細胞連接體(TCE)AZD8359、Tango Therapeutics的首創口服HBS1L分子膠降解劑TNG961、EpiBiologics的anti-EGFR雙特異性抗體，說明它們的化學與生物學特性，以及在新藥開發上具備的潛力。
第一場「新藥展望」專場，由ORIC Pharmaceuticals的Lori S. Friedman博士和Interdict Bio的Lawrence G. Hamann博士共同主持，並重點介紹了降解靶向癌症蛋白和選擇性調動CD8+ T細胞的新策略。
Friedman曾擔任CICR指導委員會2024~2026年度主席。她表示，這是一個旗艦級的科學系列，並回顧了這些專場為學界提供的機會，讓與會者了解新分子、發現生物學突破，不僅能理解藥物的作用，還能揭示藥物聚焦的疾病本質。
最後她表示，希望這些新分子中有許多最終能轉化為造福患者的藥物。
NEO-811：強效選擇性分子膠降解劑 攻不可成藥腎癌標靶
Neomorph公司的Philip Chamberlain博士介紹了NEO-811，這是一種強效的選擇性ARNT(HIF-1β)分子膠降解劑。ARNT是一種轉錄因子，參與介導腫瘤微環境中細胞對低氧的反應。
NEO-811正在開發用於治療透明細胞腎細胞癌(ccRCC)。該疾病的特徵是VHL蛋白功能缺失性突變的發生率很高，這種突變導致HIF轉錄因子穩定並組成性表達，進而引發細胞轉化。Chamberlain指出，ARNT處於HIF訊號路徑的核心，曾被認為不可成藥，但卻是分子膠降解劑的絕佳標靶。
他在演講中向聽眾展示了Neomorph篩選和基於結構的最佳化步驟，最終得到了NEO-811。在ccRCC異種移植模型中，NEO-811單藥治療可產生強效且穩健的腫瘤消退，並且在對HIF-2α抑制劑抗藥性或難治的模型中也有效。目前，一項臨床一/二期試驗正在局部晚期或轉移性不可切除的ccRCC患者中評估NEO-811。
AZD8359：新世代CD8-biased T細胞銜接器 細胞激素風暴更少、拓寬治療窗口
阿斯特捷利康的Suzanne I. Sitnikova博士介紹了AZD8359，這是一種新型CD8-biased T細胞銜接器(TCE)。Sitnikova解釋，第一代TCE在前列腺癌中的局限性包括需要非常特異的腫瘤抗原靶點，以及可能發生嚴重的細胞激素釋放症候群(CRS)，這主要由CD4+ T細胞驅動。
她的團隊透過設計具有抗CD8結合域的AZD8359來優先活化CD8+細胞，而非CD4+細胞，並靶向新型前列腺癌抗原STEAP2，從而應對了這些挑戰。該抗原在正常組織中表現有限，在前列腺癌各階段均高表現。
體外實驗證實，AZD8359治療可介導STEAP2依賴的CD8偏向性T細胞銜接，並顯示經AZD8359處理的CD8+ T細胞與腫瘤細胞的物理接觸時間比CD4 +細胞更長。
體內治療方面，該藥也在小鼠模型中誘導了強效的抗腫瘤活性。Sitnikova表示，與傳統TCE相比，AZD8359在體內引起的細胞激素釋放較少，因此具有更寬的臨床前治療窗口；她補充說，另一種CD8-biased TCE設計也獲得了令人鼓舞的結果，這兩種候選藥物都正在進行臨床試驗評估。
TNG961：首創口服HBS1L分子膠降解劑 合成致死機制帶來新契機
Tango Therapeutics的Hilary Elaine Nicholson博士，重點介紹了TNG961，這是一種首創的口服HBS1L分子膠降解劑。Nicholson解釋說，9號染色體的缺失在許多癌症中頻繁發生，這透過focadhesin (FOCAD)蛋白的缺失創造了一個合成致死的機會，導致停滯核醣體的積累。這使得FOCAD缺陷的細胞依賴HBS1L/PELO複合物進行核醣體循環和生存。
透過誘導HBS1L的選擇性降解，TNG961在來自不同腫瘤類型的FOCAD陰性細胞系和異種移植模型中，引起內質網壓力和未折疊蛋白反應的活化，導致細胞活力喪失。值得注意的是，在數種存在高度未滿足醫療需求的疾病(如胰腺癌和肺癌)的模型中，觀察到了完全的腫瘤消退。
此外，毒理學研究顯示TNG961具有良好的安全性，並且提供了與其他選擇性靶向MTAP缺失(常與FOCAD缺失同時發生)的抑制劑聯合治療的機會。這些數據同時發表在美國癌症研究協會的期刊《Cancer Discovery》上。
Nicholson表示，TNG961已成功完成臨床前表徵，準備進入臨床開發，用於治療FOCAD缺失的癌症。
EPI-326：組織選擇性雙特異性抗體 鎖定各式EGFR驅動癌症
EpiBiologics的Shyra J. Gardai博士介紹了EPI-326，這是一種組織選擇性、靶向EGFR的雙特異性抗體，設計用於治療EGFR驅動的癌症。Gardai表示，大多數標靶蛋白降解策略都集中在細胞內標靶上，這使得約40%的蛋白質體未被覆蓋。因此，EpiBiologics的EpiTAC平台旨在透過雙特異性抗體，降解細胞外可溶性蛋白和膜蛋白，該抗體的一臂結合致病性細胞外靶點，另一臂結合降解受體。
Gardai強調了EGFR如何透過活化突變、野生型形式的過度表現以及支持HER2/HER3訊號傳導，在多種形式中驅動腫瘤發生。她直指，目前還沒有能夠針對所有這些不同形式EGFR的治療藥物，而EPI-326能夠以不區分形式的方式靶向該蛋白，因此可能對由不同形式EGFR驅動的多種癌症類型，具有潛在的臨床應用。
此外，為了提高安全性和活性，團隊選擇ITGB6作為降解受體，因為其表現在EGFR響應的腫瘤類型中富集，而在健康組織中有限。結合後，ITGB6介導EGFR的內化，隨後被溶小體降解。
EPI-326治療在多個EGFR突變的非小細胞肺癌(NSCLC)模型中引起腫瘤消退，完全緩解率達90%，並且在EGFR野生型模型中也具有活性。值得注意的是，在EGFR突變型和野生型模型中，EPI-326均顯示出比靶向EGFR的單株抗體更強的抗腫瘤活性。
在NSCLC和大腸直腸癌的患者來源異種移植模型中，EPI-326分別與EGFR酪氨酸激酶抑製劑osimertinib或KRAS抑制劑sotorasib聯合治療，增強了它們的抗腫瘤活性。
在毒理學研究中，EPI-326治療耐受性良好，未出現EGFR相關毒性。這些出色的臨床前結果推動EPI-326得以進入臨床評估，在EGFR突變腫瘤患者中進行臨床一期試驗。
(責任編輯 / 吳培安)
