今(18)日，國家衛生研究院(國衛院)發布研究指出，抑制調降免疫反應的MAP4K2蛋白激酶，可提高毒殺性T淋巴細胞對胰臟癌的免疫反應，並提升抗PD-1(anti-PD1)療法效果。不過，目前研究主要來自細胞分析、胰臟癌病人組織資料與小鼠模式，後續仍需進一步驗證臨床應用可行性。此研究發表於《Journal of Clinical Investigation》。

癌症免疫療法目前主要使用免疫檢查點阻斷劑，例如抗PD-1抗體，但在實體腫瘤中的反應率約20%至30%。胰臟癌因早期症狀不明顯，許多患者確診時已進入晚期，現行免疫檢查點阻斷劑治療效果有限，也使提升實體癌免疫治療反應成為重要研究方向。

國衛院表示，癌細胞可招募調節性T淋巴細胞進入腫瘤組織，進一步抑制負責清除癌細胞的毒殺性T淋巴細胞，形成免疫逃脫。免疫療法的治療概念，是重新活化毒殺性T淋巴細胞，使免疫系統恢復辨識並攻擊癌細胞的能力。

國衛院免疫醫學研究中心譚澤華特聘研究員與莊懷佳副研究員團隊，長期研究MAP4K家族蛋白激酶的生物功能。為釐清MAP4K2在免疫反應中的角色，研究團隊建立全身性MAP4K2基因剔除小鼠，並結合單細胞RNA定序、蛋白質體學、胰臟癌動物模式及生化實驗，證實MAP4K2蛋白激酶會促進調節性T淋巴細胞(Treg)分化。

研究團隊進一步發現，MAP4K2蛋白激酶可直接使RNA解旋酶DDX39B磷酸化，促使Foxp3轉錄因子表現量增加，進而誘發調節性T淋巴細胞分化與活化。國衛院說明，此機制在正常生理狀態下可抑制過度發炎反應，避免免疫反應失控造成身體傷害；但在腫瘤微環境中，可能使免疫系統對癌細胞的清除能力下降。

研究團隊分析胰臟癌病患癌組織的單細胞RNA定序資料後也發現，MAP4K2蛋白激酶在胰臟癌組織的調節性T淋巴細胞中過量表現。隨胰臟癌嚴重程度增加，MAP4K2表現量與調節性T淋巴細胞族群增加，毒殺性T淋巴細胞則下降。

在後續動物實驗中，研究團隊將調節性T淋巴細胞中的MAP4K2基因剔除，並於免疫系統健全的胰臟癌小鼠模式中進行抗PD-1免疫療法實驗。結果顯示，腫瘤組織內調節性T淋巴細胞下降，毒殺性T淋巴細胞增加，抗胰臟癌免疫反應提升。研究團隊也將抗PD-1免疫療法與MAP4K2蛋白激酶小分子抑制劑合併使用，並在胰臟癌小鼠模式中觀察到治療效果。

國衛院指出，研究團隊歷經13年研究，證實MAP4K2蛋白激酶在調降免疫反應中扮演關鍵角色。未來若能開發抑制MAP4K2蛋白激酶的治療策略，或與既有癌症免疫療法合併使用，將有機會作為提升胰臟癌免疫治療反應的新方向，但仍須後續臨床前與臨床研究確認安全性與療效。

(本新聞為國家衛生研究院提供，僅供參考。)