臺灣的iPS學界共組「人類疾病誘導型多潛能幹細胞服務聯盟」，但相較於歐、美、日來說，不到十分之一的研究經費規模，仍是臺灣iPS細胞研究最大侷限之一。除了政府有限的支持，科學家們正透過產學研的自動化系統、國際合作、國產培養基等多個面向努力，希望能夠弭平研究門檻，吸引更多學術人才的投入。

撰文/吳培安

「十年寒窗無人問，一舉成名天下知」，這次因為新冠疫苗開發聲名大噪的信使核醣核酸(Messenger RNA，簡稱mRNA)技術，是最佳的寫照。

早在1953年就被發現，但因為mRNA本身太過脆弱、容易被免疫系統摧毀，或是產生過強的發炎反應，在醫學應用上曾被認為是條「死胡同」。

誰也沒想到，mRNA搭配後來發展出的載體運輸技術，竟以疫苗大黑馬之姿一躍成為2021年的防疫新星，BioNTech和Moderna兩家公司的身價也水漲船高。

樂觀的科學家也認為，誘導型多潛能幹細胞(Induced Pluripotent Stem Cell，簡稱iPS細胞)，也有可能像mRNA一樣，在幾十年後搖身一變、成為下一波科學高峰！

iPS細胞風潮已過 研究經費陷危機?!

中央研究院細胞與個體生物學研究所副所長郭紘志坦言，雖然歐、美、日等生技醫藥先進國繼續朝著臨床驗證拓展，但現在iPS細胞在全世界的研究，整體來說「已經進入冷靜期」。

即使是獲頒2012年諾貝爾生理醫學獎、iPS細胞技術發明人山中伸彌(Shinya Yamanaka)，也面臨到日本政府將在2022年，終止十餘年來在iPS細胞研發經費支持的窘境。他帶領京都大學iPS細胞研究所(CiRA)，在2020年4月轉型、成立非營利的CiRA基金會。

山中伸彌與CiRA的動向，其實正反映出iPS細胞研究經費需求龐大、臨床療法開發時間長，無法立即見效的核心問題。

現在，在山中伸彌新提出的建立儲存具日本人口代表性的iPS細胞庫計畫，目標也是希望透過和業界密切合作，期盼最終能在2025年達成製備、儲存技術發展到位，得以降低細胞製備的製造時間與金錢成本，同時維持細胞的品質。

臺灣iPS研究項目高達701項！臺灣iPS的研究現況又如何？

據本刊調查，截至2021年6月12日，登記於臺灣政府研究資訊系統(Government Research Bulletin)下的iPS研究項目共計701項中，且從2008年起快速增長、每年都有40~70件不等，而將近八成的iPS研究的年度經費在200萬元以下。(見【圖一】)

獲得1,000萬元以上的「前段班」只佔了將近4%、共28項，其中7項屬於「人類疾病誘導型多潛能幹細胞服務聯盟」的年度計畫，8項為非應用於人體細胞的行政院農委會畜牧育種計畫，其餘為大專院校、醫學院及研究機構各別1~2項。

臺北醫學大學總顧問暨細胞治療與再生醫學研究中心主任何弘能直指，「臺灣現在iPS細胞研究能分到的經費其實很少，根本很難跟美國、日本、甚至連中國都無法比較。」

郭紘志表示，「iPS是一隻寶馬，這個想法是無庸置疑的！但我認為現在政府就要決定，iPS是不是值得長期推展的技術？我們要朝什麼方向去推？這必須仰賴政府設立機制，來決定哪些科技值得留下來繼續投資。」

「如果連這個機制都沒有，那麼國家就會像是一間炒短線的公司，看到哪個賺錢就做哪個、看不到賺錢機會就算了。」郭紘志語重心長的說。

迎戰iPS高成本 需產業投入做後勤部隊

「因為研究成本太高了，實驗室一定要有充足經費才做得了。」因此，中央研究院基因體研究中心副研究員沈家寧，除了致力於胰島細胞糖尿病疾病模型的研究外，也投身iPS自動化製程研究，希望能夠降低iPS細胞成本高昂的挑戰。

沈家寧表示，「人類疾病iPS細胞服務聯盟成立後，也在臺灣開過許多訓練課程和推廣。雖然很多人去學，但堅持下來的人很少，最後真正投入研究的實驗室可能不到20家。」

他說，iPS細胞非常嬌貴，培養條件要非常穩定、需要定時照顧，溫度或酸鹼值稍有改變，或是細胞生長密度太高就會被影響，培養條件可以說是非常嚴苛。此外，除了耗材費、分析儀器和潔淨室控管的要求，枯燥的長時間培養過程更是考驗研究人員的心志。

「iPS領域門檻本身就高，但因為臺灣的科研指標著眼在學術發表(發Paper)數量，實驗室主持人不見得會想花更多錢、做麻煩的實驗、或花錢訓練人，只是為了發iPS主題的研究。」郭紘志直指。

郭紘志認為，儘管目前有人類疾病iPS聯盟作為支持，但這個問題可能無法再靠政府經費支持，而是需要有一家公司站出來，透過產業分工和大量製造，將經常使用到的iPS細胞做出來，這樣實驗室就不用另外聘人專門做細胞培養跟分化。

實際上，這樣的商業模式在國外已有先例，例如美國的Allele Biotech提供臨床級的iPS細胞培養，以及個人化細胞銀行服務，據傳某國內媒體大亨就是Allele儲存細胞的客戶。

在日本，也有京都大學人類胚胎幹細胞專家中辻憲夫(Norio Nakatsuji)共同創辦的ReproCELL公司，現也提供iPS衍生人類心肌細胞、血球細胞、神經細胞供研究使用。

聯袂國際盟友打團體戰 發展自動化生產系統

沈家寧認為，透過自動化系統來取代人力，就可以同步24小時大量生產，然後透過品質管理(QC)系統挑出好的iPS細胞，這些都是iPS能否真的進入臨床應用的重要關鍵。

2020年5月，陽明交通大學與山中伸彌的日本CiRA基金會，簽訂教學與研發合作備忘錄，期待運用陽明交大在半導體、資通訊及醫學專業，強化iPS細胞的生產製備流程。

參與了牽線過程的沈家寧表示，這項合作正是期望能克服幹細胞製備流程中，必需仰賴有經驗的技術人員、成本昂貴、且無法快速大量生產的挑戰，而臺灣在半導體產業的製程改良經驗正好是優勢。

「雖然，現在已經有不少宣稱能自動化培養幹細胞的機器問世，但要用在極度敏感的iPS細胞上，還有很多困難待解，很需要生物技術科學家和資通訊(ICT)領域跨域合作。」沈家寧說。

財團法人生物技術開發中心(DCB)轉譯醫學研究室周峰正博士也認為，臺灣在iPS領域上一定要打「團體戰」，攜手國際盟友。

目前，DCB就從產業視角出發，透過與Allele Biotech的合作，取得臨床級的iPS細胞平台，同時也在日本神戶醫療產業都市推進機構(FBRI)細胞治療研發中心主任川真田伸(Shin Kawamata)的牽線下，學習FBRI如何建立品質管理系統。

DCB也自主研發以基因編輯技術，試圖排除造成異體排斥問題的抗原，開發低免疫原性的iPS細胞，並透過這些核心技術，爭取更多與學研單位或公司的合作機會，為彼此的研發加值。

日本神戶醫療產業都市推進機構(FBRI)細胞治療研發中心主任川真田伸(Shin Kawamata)，於2019年9月訪臺演講，分享日本細胞治療產業化的經驗。(圖/本刊資料中心)

成功開發國產培養基 降低成本

此外，由於iPS細胞培養基也比一般的細胞培養基來得昂貴，但現今的iPS細胞培養基大多掌握在賽默飛世爾(ThermoFisher)、瑞士龍沙(Lonza)等國外大廠手中，因此，發展國產細胞培養基，也成為降低成本的突破點之一。

中興大學生命科學系教授蘇鴻麟所創辦的「通用幹細胞公司」，成功破解了iPS細胞培養基的秘密、找出最關鍵的成分，再調配出自有的「Essential 7」培養基配方。

這項成功使得通用幹細胞公司在成立早期，就獲得日產化學公司的青睞，簽立代工合約，將他們的培養基銷往美國和日本；此外，通用幹細胞也和人類疾病iPS細胞服務聯盟合作，為國內產學研界所需的iPSC產製助一臂之力。

需要更多耐心人才投入

「人類疾病誘導型多潛能幹細胞服務聯盟」成立以來，也鼓舞了越來越多投入iPS細胞研究的學者及醫師，為臺灣開創更多研究創新的可能性。

據本刊調查，目前我國投身iPS細胞研究的學者及醫師，就有超過50位。(見【表二】)

不同於其他研究領域，正因為研究資源的匱乏，讓臺灣這群研究各種人類疾病的臨床醫生、幹細胞及再生醫學學者和基礎生醫研究人員凝聚在一起，為臺灣iPS細胞的研究鞏固了基礎，資深學者豐富的歷練，也透過研究合作，手手相傳到了新生代學者手上。

不過，沈家寧仍不住嘆氣表示，「對年輕的學研世代來說，iPS細胞枯燥的培養過程還是很大的挑戰。」

「操作的人要非常勤快又細心，所以有些博士和博士後就算學會了，畢業以後也不見得願意繼續做。」

沈家寧表示，「其實，在山中伸彌發表iPS細胞之前，類似的實驗歐美其實也有，只是做不出來。因為最早的時候，iPS的成功率可能只有0.1%。」

難怪，山中伸彌在國際幹細胞學會分享得到諾貝爾獎心得時，出奇平淡地說，「我就是聽老師的話、勤奮地做轉染培養。」

熟識山中伸彌的謝清河也表示，山中伸彌一舉成名，開啟了iPS的10年，但在這之前他也辛苦耕耘了10年。

「他做事高度專注、沉默寡言但很努力，而且能忍受像馬拉松一樣漫長過程的孤獨，但勤奮果真為他帶來成功的果實。」

郭紘志表示，「臺灣在臨床品質上有利基，所建立的人類疾病iPS細胞株，也有著很好的後端病歷、疾病參數蒐集和醫療系統支持。」

「作為一位科學家要很努力去內觀自己，把自己的基礎科學研究做好，不用太氣餒，莫忘初心是很重要的事情，成就與歷史就交給後人去評斷。」

「臺灣iPS研究的路上，需要更多耐心人才投入！」郭紘志、沈家寧不約而同地殷切期盼。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 86