近(11)日，由台杉投資(Taiwania Capital)與財團法人生物技術開發中心(DCB)舉辦的「台杉青年創業學院—生醫新藥產業投資實務課程」中，上午場邀請到國內生物製劑開發專家——圓祥生技總經理何正宏，分享相對於傳統小分子藥，生物製劑(biologics)開發的趨勢與挑戰。

會中，何正宏詳細分享了生物製劑未來的趨勢：過去大分子藥物體積較大，難穿透細胞膜或血腦屏障(BBB)、作用標靶多位於細胞膜上，但這些領域目前已發展接近飽和，因此，下階段將會朝向過去難進入的領域開發。

他也表示，縮小抗體體積，或是用「模組化」的概念，讓藥物分子能同時與多標靶結合，例如雙特異性抗體，正是一項重要趨勢。

另外，可在同一細胞中表現多個抗體、較多用於感染性疾病療法的「寡株抗體」(oligoclonal antibodies)，在未來克服目前的大規模生產的門檻後，也相當有潛力。

生物製劑市場爆發！ 2030年預估全球市場破七千億美元

何正宏指出，2018年全球製藥市場約為1.2兆美元市場，以北美、歐洲、中國占比最高；而其中，生物製劑市場正在快速成長中，預計2030年規模就可突破7千億美元，是全球藥商都積極拓展的領域。

「生物製劑的類別相當廣，包括核酸藥物、細胞、組織等，皆為生物製劑的類別，並非僅有蛋白類藥物。」

何正宏進一步針對生物製劑與傳統的化學藥物的差別表示，一般而言，小分子藥不但分子量較小，且相對於生物製劑，通過CMC後穩定性通常較高、容易保存。不過其由於和標靶間互動表面較小，較易有脫靶(off-target)問題；相對來說，親和力、專一性都較高的大分子藥，較不會發生脫靶相關副作用。

「此外，在藥物代謝動力學(PK)方面，不論口服或靜脈注射，小分子藥進入人體後較容易被代謝，大分子藥則可望維持數天、數週，體內濃度才會降到一半。」何正弘表示。

目前常見的生物製劑包括：血液與血漿製劑(如川崎氏病(Kawasaki disease)療法，需使用血漿進行治療)；花生過敏療法palforzia；CAR-T等細胞治療；基因治療；疫苗；治療性抗體等。自體免疫疾病、抗發炎、抗感染、腫瘤學等領域，都是現在生物製劑大力開發的市場。

而去年全球收益排名第一的輝瑞(Pfizer)，在新冠疫苗的助益下，其收入突破8百億美元，光是該疫苗就帶來368億美元收入，雖預期未來對疫苗需求降低，此現象應不會持續，然而卻能看到單一生物製劑的影響力。

何正宏進一步分享，抗體藥物為目前生物製劑中最重要的類別之一。

在抗癌療法中，過去化學治療雖成效良好，但容易導致全身性嚴重副作用，且因為作用較不精準，因此腫瘤也容易復發，因此開始有標靶藥物研發而出，例如avastin可抑制血管增生，使癌細胞萎縮。

隨後，以「增強體內清除癌細胞的免疫系統」為作用目標的免疫治療，例如PD-L1免疫檢查點抑制劑，又進一步提升了患者存活，因此成為近年癌症藥物開發主流。

生物製劑開發資金需求大：臨床前研發金費可達千萬美元

接著，何正宏進一步說明了抗體藥物開發時的挑戰與風險。

他指出，不論是找到能正確表現抗體結構、提升細胞表現出抗體的穩定性等，都需經由正確的抗體工程來完成；建議進入細胞株開發之前，先透過突變等方式找出最合適的抗體；在PK方面，有些抗體可能很快就會被代謝掉，這對於訴求為長效作用的藥物，就是需要考量的風險。

「生物製劑的研發資金，更是比過去小分子藥更為龐大。」何正宏指出，從細胞株開發至臨床前階段，平均一項抗體藥就要花費6百~1千萬美元、18~24個月研發。

進入臨床後，臨床一期約花費3~5百萬美元、18~24個月；臨床二期約1千5百~4千萬美元、費時2~3年時間；臨床三期更是5千萬~1.5億美元起跳，費時3~4年。因此對生技公司而言，尋找資金將是一大挑戰。

何正宏表示，目前平均而言，將一項藥物帶入市場平均要花費13億美元。他建議尋覓資金時，要以出資方角度思考「為何開發該藥物？」、「該藥物的市場潛力為何？」、「投資何時能出場？」、「能帶來多少獲利？」等問題。

須重視人才募集、國際接軌

而若要成功度過這些技術、營運上的困難，一開始就選對經營團隊十分重要。

他也進而表示，博士臨床研發人才和國際化營運人才難尋、募資困難，以及臺灣因先天市場小的限制，需設法切入其他市場，都是在臺灣開發生物製劑的主要困難。

因此，「瞭解自身公司在何時需要哪些資源」是最首要的。在與國際接軌時，他認為招募海外人才方面可使用國外子公司的方式招募；而與國外CDMO公司、大藥廠結盟，也是能有效取得海外資源的方式。

何正宏最後分享，他認為科學的精神應是「一項事情還沒被證明是錯的之前，都有對的可能」，只要這樣思考，在研究過程中就總會有新發現。他也以自身在矽谷的經驗勉勵臺灣創業者：「要敢做夢(dream big)，太保守反而會讓很多投資人不敢投資你；並且可勇於和他人進行競爭性的合作、製造雙贏。」

(報導/巫芝岳)