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2021 ASCO 年會系列報導

[01] 納武單抗±伊匹單抗在長期隨訪中持續改善晚期黑色素瘤的預後

記者：Gina Mauro

報告人：Jedd Wolchok 博士

在2021 年ASCO 年會上演講的Ⅲ期CheckMate-067 試驗(NCT01844505)顯示，經過6.5 年的隨訪，納武單抗(Opdivo) 單藥治療或與伊匹單抗(Yervoy) 聯合治療，與單藥伊匹單抗相比，在既往未治療的晚期黑色素瘤患者中繼續顯示總生存期(OS) 的持久改善。

長期數據顯示，聯合治療的中位OS 為72.1 個月（95% CI，38.2–未達到），單獨使用納武單抗的中位OS 為36.9 個月（95% CI，28.2-58.7），而單獨使用伊匹單抗的中位OS 為19.9 個月（ 95% 置信區間，16.8-24.6)。據報導，這是晚期黑色素瘤Ⅲ期臨床試驗中最長的中位OS。

此外，納武單抗聯合伊匹單抗的6.5 年無進展生存(PFS) 率為34%，中位PFS 為11.5 個月。單獨使用納武單抗或伊匹單抗的6.5 年PFS率分別為29% 和7%；中位PFS 分別為6.9 個月和2.9 個月。

“基於納武單抗的治療顯示出持續的OS 和PFS 益處，特別是納武單抗加伊匹單抗的組合，改變了我們看待晚期黑色素瘤患者長期療效結果的方式，” 該試驗主要研究者，紀念斯隆凱特琳癌症中心免疫腫瘤學人類腫瘤學和發病機制項目的負責人Jedd D. Wolchok， FASCO醫學博士在一份新聞稿中表示。“CheckMate-067 試驗的這些新結果，近一半的患者接受了納武單抗和伊匹單抗組合存活至6.5 年，證實了該組合對晚期黑色素瘤患者的持久、持續益處。”

Wolchok 還是2014 年黑色素瘤癌症護理巨人獎的得主。

2015 年，基於CheckMate-067 的早期發現，FDA 批准了納武單抗和伊匹單抗的聯合治療轉移性黑色素瘤患者。單藥納武單抗也被批准用作該患者群體。

在雙盲、Ⅲ期CheckMate-067 研究中，研究人員將未經治療的不可切除晚期（III 期或IV 期）黑色素瘤患者按1:1:1 隨機分組，分別接受4週期的1 mg/kg納武單抗和3 mg/kg 伊匹單抗的組合，隨後分別接受每2 週3 mg/kg nivolumab (n = 314)；每2 週3 mg/kg nivolumab加安慰劑(n = 316) ；或每3週3 mg/kg ipilimumab 共4 個週期加安慰劑（n = 315）。治療持續直至疾病進展或出現不可接受的毒性。

患者按PD-L1 狀態、BRAF 突變狀態和轉移階段進行分層。

試驗的共同主要終點是PFS 和OS；次要終點包括客觀緩解率、描述性療效評估和安全性。

在6.5 年的分析中，49% 的患者存活並接受隨訪。在這些患者中，77% 的接受納武單抗加伊匹單抗治療的患者被報告停止治療並且沒有接受後續的全身治療。單獨使用納武單抗的患者中有69% 和使用單藥伊匹單抗的患者中有43% 也已停止治療，不需要後續的全身治療。

在相關關鍵亞組（包括BRAF 突變型和BRAF 野生型腫瘤患者以及基線肝轉移患者）中，單獨使用nivolumab/ipilimumab 和nivolumab 均能持續並觀察到臨床獲益。

在BRAF 野生型黑色素瘤患者中，接受聯合治療的患者的OS 率為46%，單獨的納武單抗為42%，單獨的伊匹單抗為22%。在肝轉移患者中，聯合應用、納武單抗單藥治療伊匹單抗單藥治療的OS 率分別為38%、31% 和22%。

在聯合組以及單藥納武單抗組中，尚未達到中位反應持續時間(DOR)；伊匹單抗組的中位DOR 為19.2 個月。

關於安全性，nivolumab 和ipilimumab 組合的概況被發現與該方案的先前數據一致，並且沒有觀察到新的安全性信號。自CheckMate-067 的5 年分析以來，沒有發生其他與治療相關的死亡。

3/4 級治療相關不良事件(TRAE) 發生在納武單抗/伊匹單抗組59% 的患者中，納武單抗單藥組中24% 的患者中，以及伊匹單抗組中28% 的患者中。

“這些結果建立在我們治療黑色素瘤長達十年的傳統基礎之上，轉移性黑色素瘤的平均預期壽命約為6 個月，只有不到10% 的患者存活超過5 年，”施貴寶公司黑色素瘤項目開發負責人Gina Fusaro 表示。“通過迄今為止最長的一些免疫療法隨訪，Opdivo 和Yervoy 始終如一地證明了對於晚期黑色素瘤的患者俱有持久的長期生存益處。”

此前，發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的CheckMate-067 的5 年隨訪結果顯示，納武單抗/伊匹單抗的中位OS 未達到，單獨使用納武單抗的中位OS 為36.9個月，而使用納武單抗的中位OS 為19.9 個月。單獨使用伊匹單抗（納武單抗/伊匹單抗vs 伊匹單抗的HR，0.52；納武單抗vs 伊匹單抗的HR，0.63）。中位隨訪時間為60 個月。

5 年時，納武單抗加伊匹單抗的OS 率為52%，單獨納武單抗為44%，單獨使用伊匹單抗為26%。

[02] 替卡替尼在RET 改變的兒童實體瘤中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性

記者：Caroline Seymour

報告人：Daniel Morgenstern 博士

根據在2021 年ASCO 年會上報告的正在進行的1/2 期LIBRETTO-121 試驗(NCT03899792)的結果，替卡替尼(Retevmo) 報告了對患有晚期RET變異的實體瘤的兒童患者的初步療效和安全性的證據。

在具有可測量疾病的8 名患者中，客觀緩解率(ORR) 為50%（95% CI，16%-84%）。4 名患者出現部分緩解(PR)，2 名患者病情穩定(SD)，1 名患者出現疾病進展(PD)，1 名患者無法評估，臨床獲益率為75%（95% CI，35% - 97%）。

“這些數據提供了進一步的證據，證明替卡替尼對患有RET 突變的甲狀腺髓樣癌[MTC] 和RET 融合陽性甲狀腺癌的兒科患者有效。這些患者應該接受RET 變異的常規檢測，”主要研究者，加拿大SickKids醫院血液學/腫瘤學神經母細胞瘤計劃的聯合主任，腫瘤學和BMT/CT 臨床試驗支持部門的醫學主任，新藥物和創新治療計劃和治療性MIBG 計劃的主任，Daniel A . Morgenstern，MBBChir 博士，在演講中說。

RET 融合是甲狀腺乳頭狀癌(PTC) 兒童中最常見的可用藥靶點，大多數MTC 兒童具有與MEN2 綜合徵相關的生殖系RET 突變。

替卡替尼是一種具有中樞神經系統(CNS) 活性的高選擇性和強效RET 抑製劑，已被批准用於治療患有轉移性RET 融合陽性非小細胞肺癌的成人患者，12 歲及以上的成人和兒童患者、需要全身治療的晚期或轉移性RET 突變MTC，以及12 歲及以上晚期或轉移性RET 融合陽性甲狀腺癌、需要全身治療且放射性碘難治性的成人和兒童患者。

該藥物在成人患者中的良好療效和安全性為其在兒科人群中的評估奠定了基礎。

為此，研究人員在至少6 個月至21 歲患有晚期、RET 突變的實體瘤或CNS 腫瘤的兒科患者中進行了一項關於替卡替尼的多中心1/2 期研究。歐盟和加拿大的患者必須年滿12 歲才有資格參加。

在研究的1 期劑量遞增/確認部分，患者每天兩次接受92 mg/m2 的替卡替尼作為起始劑量，這相當於推薦的成人劑量160 mg 每天兩次。

該研究的2 期擴展部分由4 個隊列組成，招募了患有可測量疾病的RET 融合陽性實體瘤（隊列1）、患有可測量疾病的RET 突變MTC（隊列2）、RET 融合陽性CNS 腫瘤患者可測量的疾病（隊列3），以及不符合隊列1 至3 且RET 改變的患者（隊列4）。

最大耐受劑量/推薦的2 期劑量(RP2D) 和ORR 分別作為研究的1 期和2 期部分的主要終點。對於2 歲以下和2 歲及以上的患者，分別確認了RP2D。

截至2021 年3 月30 日的數據截止日期，已有12 名患者入組。患者的中位年齡為14 歲（2-20）。6 名男性和6 名女性患者各入組。大多數患者（n = 9）在進入研究時、既往治療後（手術（n = 9）、放療（n = 4）和全身治療（n = 3））有轉移性疾病，大多數具有Karnofsky/Lansky評分為100（n = 7）。還招募了三名患有局部晚期疾病的患者。

大多數患者診斷為MTC (n = 8)，其次是PTC (n = 2)、橫紋肌肉瘤(n = 1) 和骨肉瘤(n = 1)。兩個肉瘤病例在RET 中都有一個未知意義的變異。

療效評估表明，1 名骨肉瘤患者為PD，但所有其他甲狀腺癌和RET 畸變患者均為SD 或PR。

 “除了MTC 和甲狀腺癌之外，兒科癌症中的RET 變異是罕見的，正如預期的那樣，沒有觀察到意義未知的RET 變異的反應，”摩根斯坦說。

其他結果表明，自首劑替卡替尼開始的中位隨訪8 個月未達到中位無進展生存期。在從初始反應起5 個月的中位隨訪中未達到中位反應持續時間，所有4 個PR 都在持續中。

“重要的信息是，在接受研究的患者中，絕大多數——12 人中的9 人——仍在接受治療，”摩根斯坦說。

值得注意的是，所有8 名MTC 患者都經歷了降鈣素減少和癌胚抗原可變減少的生化反應，不管他們的放射學表現如何。

關於安全性，在替卡替尼的起始劑量（成為RP2D）中沒有報告劑量限制性毒性。在擴展隊列中，1 名患者因PD 停止治療，1 名患者不依從，1 名患者因與治療無關的不良反應(AE)。

“總的來說，這種藥物耐受性很好，毒性很小，與成人的經驗一致。最常見的AE 是腹瀉、高磷血症、噁心和肝酶異常，” 摩根斯坦說。

一項分析表明，前3 名患者在第8 天暴露於替卡替尼的藥代動力學結果與來自LIBRETTO-001 試驗（n = 222）和兒科同情用藥計劃（n = 4）的結果相當。

“雖然兒科患者的數據相當稀少，但這裡的重要信息是兒科人群的總體暴露與成人大致相似，支持在擴展隊列中繼續使用該劑量，” 摩根斯坦總結道。

[03] CART-ddBCMA在復發/難治性多發性骨髓瘤取得100%的ORR

記者：Kristi Rosa

報告人：Matthew Frigault 博士

在2021 年ASCO 年會上的1 期試驗數據(NCT04155749)顯示，自體CAR-T 細胞產品CART-ddBCMA 被發現在復發/難治性多發性骨髓瘤患者中取得100% 的客觀緩解率(ORR) ，在預後因素較差的患者中觀察到深度和持久的緩解。

在研究的2 個劑量水平，1 億（劑量水平1）和3 億（劑量水平2）CAR 陽性T 細胞，尚未達到最大耐受性。在納入分析的12 名患者中，所有12 名患者都對治療有反應；這包括6 個完全緩解(CR)/嚴格CR、3 個非常好的部分緩解(VGPR) 和3 個部分緩解。在數據截止時，12 例緩解中有11 例仍在持續中，並且緩解深度仍在繼續增加。

“我們獲得了令人印象深刻的100% ORR，在1 年以上的反應中看到了持續的微小殘留病(MRD) 陰性。除了3 名患者之外，所有患者都能夠達到VGPR 或更好，並且隨著時間的推移，反應繼續加深，”主要研究者、馬薩諸塞州總醫院細胞免疫治療項目臨床主任Matthew J. Frigault 醫學博士解讀相關數據。“我們看到了CART-ddBCMA強勁的勢頭，並且我們在1 名患者中持續使用CART-ddBCMA 治療約4 個月。我們還看到患者的MRD 呈陰性。所有可評估的患者在1 個月時MRD均為陰性，除了患者4 已撤退並最終出現疾病進展。”

CART-ddBCMA 是一種自體CAR T 細胞產品，它利用一種新的計算設計的合成蛋白質結合域，該域不是來自抗體或單鏈，並且經過工程設計以降低免疫原性並增加細胞表面的穩定性。

首次人體1期試驗繼續招募復發性和難治性多發性骨髓瘤患者。為符合入選條件，患者之前需要接受過免疫調節藥物、蛋白酶體抑製劑和CD38 靶向治療。患者需要之前接受過至少3 種治療或屬於三重難治性疾病。

在患者接受篩查並參加試驗後，通過單採從參與者身上收集T 細胞，然後對細胞進行處理。為達到淋巴耗竭，患者在第-5、-4 和-3 天接受300 mg/m2 環磷酰胺和30 mg/m2 氟達拉濱。在第0 天，參與者被注入CART-ddBCMA。

在數據截止時，即2021 年4 月14 日，共有16 名患者參加了試驗。在16 名患者中，13 名接受了CART-ddBCMA 治療。迄今為止，1 名患者尚未進行評估，2 名患者正在等待治療。一名患者在細胞輸注前因與產品無關的不良反應(AE) 而終止試驗。產品產出率為100%，CAR 表達中位數為74.5%（範圍為61%-87%）。

6 名患者接受了劑量水平1 的CAR T 細胞產品，另外6 名患者接受了劑量水平2。兩組的中位年齡分別為73 歲（66-75）和60 歲（53- 65），分別。超過一半的患者在治療時有超過50% 的骨髓漿細胞受累，超過一半的患者患有髓外疾病。大多數患者俱有高風險的細胞遺傳學。

對於劑量水平1 和2，先前治療線的中位數分別為5（5-7）和4（3-16）。超過一半的患者之前接受過自體幹細胞移植，除2 名患者外，所有患者均為五重難治性。Frigault 指出，只有IgG、IgA、輕鍊和髓外疾病的患者參與了試驗。

Frigault 表示，其他數據表明，之前接受過BCMA 靶向抗體藥物偶聯物(ADC) 治療的患者也經歷了“令人印象深刻”的反應。

特別是一名患者患有髓外巨塊疾病，基線時50% 的骨髓疾病具有細胞遺傳學高風險，五重難治性疾病，並且以前接受過BCMA 靶向ADC 的治療。1個月時，患者PET-CT陰性，骨髓陰性，MRD陰性。

“[這名患者] M 蛋白迅速下降，血清游離輕鏈完全正常化，”Frigault 補充道。“該患者現在在6 個月時仍保持MRD 陰性和PET 陰性。”

關於安全性，僅發現1 起嚴重AE 與CART-ddBCMA 相關，即在患者從免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵(ICAN) 中恢復時延長住院時間。沒有報告該產品出現治療中出現的3 級或4 級感染。

使用CAR T 細胞產品報告的一些最常見的3 級或4 級血液學AE 包括中性粒細胞減少症（n = 12）、淋巴細胞減少症（n = 12）、血紅蛋白減少（n = 9）和血小板減少症（n = 6）。“[這些效應]是大多數CAR T 細胞研究的通常情況，”Frigault 指出。

在劑量水平1 中，所有患者都報告了細胞因子釋放綜合徵(CRS)，但這些影響的嚴重程度僅為1 或2 級。這種效應的中位起始時間為2.5 天（範圍，0-4），中位持續時間為5 天（範圍，2-7）。為了控制效果，4 名患者接受了托珠單抗(Actemra)，而3 名患者接受了地塞米松。

在劑量水平2 中，6 名患者中有5 名出現1 級或2 級CRS，而1 名患者出現3 級CRS。在該組中，起效時間的中位數少於24 小時（0-1），而持續時間的中位數為3 天（1-9）。其中5 名患者接受了托珠單抗，2 名患者接受了地塞米松，1 名患者接受了阿那白滯素（Kineret）。

接受1 億個細胞的一名患者經歷了1 級或2 級ICAN，而接受3 億個細胞的1 名患者經歷了3 級ICAN。在劑量水平1 組中，神經毒性發作和事件持續時間均為2 天。在劑量水平2 組中，神經毒性開始時間為6 天，而作用持續時間為14 天。

Frigault 總結道：“這是一個正在進行的1期擴展研究，目前的使用劑量是1 億個CAR 陽性細胞。鑑於良好的安全性和100% 的響應率，我們正在設計和規劃關鍵的2期研究。”

[04] 度伐單抗聯合新輔助化療在早期TNBC 中實現長期存活

記者：Hayley Virgil

報告人：Sibylle Loibl 博士

2021 年ASCO 年會演示的GeparNUEVO 2 期試驗(NCT02685059) 結果表明，在新輔助蒽環類和紫杉類化療中加入度伐單抗(Imfinzi) 可顯著提高早期三陰性乳腺癌患者的生存率。

試驗結果表明，durvalumab 組患者的病理完全緩解(pCR) 為53.4%，而安慰劑組為44.2%（調整後的總體緩解，1.53；95% CI，0.82-2.84；P = 0.182）。

“pCR小幅增加了9% ，這在統計上沒有顯著差異，”主要研究者、德國乳腺癌小組首席執行官兼主席Sibylle Loibl 醫學博士在口頭報告數據時說。“在亞組分析中，過度暴露於度伐單抗的患者似乎在pCR 增加方面獲得了更大的益處。此外，IIa 期及以上的[患者] 以及更年輕的患者從添加度伐單抗中獲得更大的益處。”

已證明在單藥化療中加入PD-1 和PD-L1 抑製劑可改善PD-L1 陽性轉移性TNBC 患者的無進展生存期。此外，已觀察到pCR 率在新輔助化療中加入PD-1 和PD-L1 抑製劑得到提高。早期疾病患者對檢查點抑製劑的反應，與PD-L1 狀態無關。

Loibl 指出，幾項大型2/3 期研究已經驗證了新輔助化療加抗PD-L1/PD-1 抑製劑的使用。

“[1/2 期NeoTRIPaPDL1 Michelangelo；NCT002620280] 試驗研究了將阿特珠單抗[Tecentriq] 添加到蒽環類化療中的情況，”她說。“pCR 沒有改善長期生存，這是主要終點。[3 期] IMpassion031 試驗[NCT03197935] 也在研究將阿特珠單抗添加到含卡鉑和紫杉醇的化療中。3 期KEYNOTE-522 試驗[NCT03036488]使用了基於卡鉑和蒽環類藥物的化療。後面兩個試驗將pCR 分別提高到57% 和65%。”

根據Loibl 的說法，IMpassion031 試驗探索了早期疾病患者的新輔助聯合治療，以及KEYNOTE-522 試驗探索了早期TNBC 患者在新輔助化療中加入派姆單抗（Keytruda），均未發現PD-L1 陽性和PD-L1 陰性患者之間的緩解率差異。此外，兩項試驗的隨訪時間相對較短，分別為20.6 個月和15.5 個月。

“事件的delta 約為4%，導致KEYNOTE-522 研究中的風險比[HR] 為0.63 [95% CI，0.43-0.93]，在KEYNOTE-522 研究中為0.76 [95% CI，0.4-1.44] IMpassion031 研究，這是2 項[試驗] 中較小的一項，”Loibl 說。

GeparNUEVO 試驗招募了174 名早期TNBC 患者，根據低、中和高的腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL) 狀態對這些患者進行分層，分別接受度伐單抗或安慰劑治療2 週。度伐單抗組的患者在每28 天週期的第1 天接受劑量為(0.75 g) 1.5 g，然後接受粗針活檢並繼續每週接受125 mg/m2 的白蛋白結合型紫杉醇，持續12 週。那些取得臨床緩解的患者在每14 天週期的第1 天繼續接受90 mg/m2 表柔比星和600 mg/m2 環磷酰胺治療，持續8 週，加上度伐單抗，隨後進行手術。

該研究的主要終點是pCR，關鍵的次要終點包括侵襲性無病生存(iDFS)、遠處DFS (DDFS) 和總生存(OS)。

兩個研究組的患者中位年齡為49.5 歲（23-76 歲），度伐單抗組8% 的患者分期T3 。此外，試驗組中30.7% 的患者在基線時有淋巴結受累，超過一半的隊列(63.6%) 患有IIA 或更高階段的疾病。度伐單抗組的大多數患者患有3 級腫瘤(84.1%)，但值得注意的是一小部分患者俱有高TIL (13.6%)。此外，實驗組中38.6% 的患者俱有低TIL，47.7% 具有中等TIL。

Loibl 說，在根據間質TIL、腫瘤內TIL (iTIL) 和PD-L1 變化評估pCR 時，研究人員報告說，TIL 和PD-L1 狀態都不能預測度伐單抗的效果或pCR 率。然而，她解釋說，從暴露前到暴露後iTIL 的變化預測了對度伐單抗的反應。

在中位隨訪43.7 個月（範圍，4.9-56.1）後，報告了34 起iDFS 事件，其中12 起發生在度伐單抗組。度伐單抗組和安慰劑組分別有6 名患者和13 名患者發生遠處復發，另外4 名患者在度伐單抗組發生侵襲性局部復發，在安慰劑組中有5 名患者。實驗組中的2 名患者發生了浸潤性對側乳腺癌，安慰劑組中的3 名患者發生了第二腫瘤，1 名患者首次出現死亡。

此外，中位隨訪43.7 個月（4.9-56.1）後，接受度伐單抗治療的患者的3 年iDFS 率為85.6%，而安慰劑組為77.2%（HR，0.48；95% CI，0.24 - 0.97；P = .0398）。此外，度伐單抗組患者的3 年DDFS 率為91.7%，而安慰劑組為78.4%（HR，0.31；95% CI，0.13-0.74；P = .0078）。度伐單抗組和安慰劑組的三年OS 率分別為95.2% 和83.5%（HR，0.24；95% CI，0.08-0.72；P = .0108）。

該研究還包括iDFS 亞組分析。

“查看iDFS 的亞組，我們沒有觀察到任何差異，”Loibl 說。“PD-L1 組的假設生成結果很小，但今年我們使用了2.263，截止值為1%。那些使用度伐單抗的患者似乎有更好的iDFS，而pCR 患者使用度伐單抗似乎有更好的預後。”

在通過pCR 分析iDFS 時，研究人員報告說，接受度伐單抗治療的pCR 患者的3 年iDFS 率為95.5%，而接受相同治療的非pCR 患者的率為76.3%。在安慰劑隊列中，達到pCR 的患者的3 年iDFS 為86.1% 與非pCR 患者的69.7%（HR [pCR vs non-pCR]，0.34；95% CI，0.16-0.73；P = . 004）。

此外，度伐單抗組中經歷pCR 的患者的3 年DDFS 為100%（95% CI，100%-100%），而在非pCR 患者中為84.3%（95% CI，68.3%-92.6% ） .安慰劑組患者在pCR 和非pCR 患者中的3 年DDFS 率分別為86.1%（95% CI，69.8%-94.0%）和71.9%（95% CI，55.8%-83.0%）。最後，度伐單抗組獲得pCR 的患者的3 年OS 率為100% (95% CI, 100%-100%) vs 92.0% (95% CI, 77.1%-97.3%) 在非pCR患者，而在安慰劑隊列中，患者在pCR 和非pCR 患者中的pCR 分別為88.9%（95% CI，73.1%-95.7%）和78.8%（95% CI，63.2%-88.4%）。

“在iDFS、DDFS 和OS 分析中看到了類似的結果，”Loibl 說。“度伐單抗組沒有DDFS 事件，[以及] 沒有死亡。這與對照組在總體上有顯著差異。此外，pCR 和非pCR 之間，上述終點事件指標的HR 也有統計學差異。”

[05] 他法西他單抗/來那度胺組合在瀰漫性大B 細胞淋巴瘤DLBCL 中獲得持久緩解

記者：Jason Harris

報告人：Johannes Düll 博士

來自L-MIND 2 期研究的三年隨訪數據表明，他法西他單抗-cxix (Monjuvi) 聯合來那度胺可使復發/難治性瀰漫性大B 細胞淋巴瘤(DLBCL) 獲得持續緩解。

截至2020 年10 月30 日的數據截止日期，中位隨訪時間至少為35 個月，最佳客觀緩解率(ORR) 為57.5%（95% CI，45.9-68.5）。總體而言，40% 的患者出現完全緩解(CR)，17.5% 出現部分緩解(PR)。中位緩解持續時間(DOR) 為43.9 個月（95% CI，26.1-NR）。

“這項對L-MIND 研究的長期分析結果表明，他法西他單抗加來那度胺，隨後延長他法西他單抗單藥治療，對不適合移植的複發性或難治性DLBCL患者產生了持久的緩解，” 研究論文合著者、德國維爾茨堡醫院大學Johannes Düll 醫學博士說。他在2021 年ASCO 年會上以海報展示了研究結果。

“這些數據表明，這種免除化療的聯合治療有可能在該患者群體中實現長期的緩解期和生存期獲益，尤其是在首次復發時。”

在開放標籤、多國、單臂2 期L-MIND 研究(NCT02399085) 中，研究人員將81 名復發/難治性DLBCL 患者分配至靜脈注射12 mg/kg tafasitamab 和每日口服25 mg來那度胺，28日為一周期，共12週期。病情穩定或更好的患者接受相同劑量的tafasitamab，一種FC 修飾的人源化抗CD19 單克隆抗體，作為單一療法直至疾病進展。

Düll 說，最佳ORR 為67.5%，接受1 次先前治療的患者的CR 率為47.5%。在接受2 次或更多既往治療的患者中，ORR 為47.5%，CR 率為32.5%。

中位無進展生存期(PFS) 為11.6 個月，總生存期(OS) 為33.5 個月。

Düll 指出，獲得CR 的患者有更好的結果。該亞組未達到中位DOR。同樣，未達到PFS（95% CI，45.7-NR）和OS（95% CI，45.7-NR）。

“關於安全性，L-MIND 研究的長期隨訪表明，tafasitamab 加來那度胺是可以耐受的，沒有意外的毒性或新的安全信號，”Düll 說。“與主要分析類似，在延長的隨訪期間，最常見的3 級或更高嚴重程度的治療緊急不良事件是中性粒細胞減少症、血小板減少症和發熱性中性粒細胞減少症。”

40 名(49.4%) 患者患有≥3 級治療出現的中性粒細胞減少症。14 名(17.3%) 有≥3 級血小板減少症，而10 名(12.3%) 有≥3 級發熱性中性粒細胞減少症。

“3 年療效數據，結合tafasitatamab 的安全性和耐受性特徵，進一步支持不適合移植的複發性或難治性DLBCL 患者的治療選擇——傳統上難以治療的人群，” 首席研究員紀念斯隆凱特琳癌症中心淋巴瘤服務主任Gilles Salles , MD, PhD,，在新聞稿中說。

“我很高興在L-MIND 研究中看到確切的陽性結果，這表明這種聯合治療方案可能會帶來治療標準的轉變和長期疾病控制，”他補充道。

FDA 於2020 年7 月批准tafasitatamab/lenalidomide 組合用於治療復發/難治性DLBCL 成人患者，包括由低級別淋巴瘤引起的DLBCL，並且不符合自體幹細胞移植的條件。該批准基於L-MIND 先前的數據，該數據顯示ORR 為55%。CR 率為37%，PR 率為18%。中位DOR 為21.7 個月。

來自L-MIND 的研究結果後來發表在Lancet Oncology 上，證明了更好的療效。在13.2 個月的中位隨訪中，80 名接受聯合治療的患者中有60% (48/80；95% CI，48-71) 獲得客觀緩解，其中34 (43%) 名CR 和14 (18 %) 名PR。

[06] 降階梯治療策略對HER2+/HR– 乳腺癌預後有顯著影響

記者：Lisa Astor

報告人：Nadia Harbeck 博士

2021 年ASCO 年會上發表的WSG-ADAPT HER2+/HR– 試驗(NCT01779206) 的結果顯示，曲妥珠單抗（赫賽汀）和帕妥珠單抗（Perjeta）加或不加每周紫杉醇共12 週的新輔助治降階梯療程，在HER2 陽性、激素受體(HR) 陰性的早期乳腺癌患者中取得了顯著改善的緩解率和存活率。

無論是否聯合使用化療，都可以看到這一結果。

此外，在特定患者（例如HER2 高表達的患者）中，在新輔助治療中使用無化療治療被認為是可能的。

Nadia Harbeck, MD, PhD 博士在2021 年ASCO 年會上介紹研究結果時說：“在一項前瞻性、多中心試驗中，我們首次在接受降階梯的12 週新輔助紫杉醇每週療法聯合雙重HER2阻斷治療的患者中觀察到了優異的pCR [病理完全緩解]和生存率，” “新輔助紫杉醇聯合帕妥珠單抗加曲妥珠單抗僅12 週後的早期pCR 與預後改善密切相關，因此可作為進一步降階梯治療的預測性臨床標誌物。”

WSG-ADAPT HER2+/HR– 試驗是ADAPT 繖形試驗方案中的一項多中心、前瞻性2 期試驗，招募了134 名無遠處轉移的HER2 陽性、ER、PR陰性早期乳腺癌患者。患者的ECOG 體能狀態為0 或1，或Karnofsky 80或更高。參與者按5:2 隨機分配至A 組單獨接受曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療，或B 組中添加紫杉醇。在A 組中，患者（n = 92）接受負荷劑量為8 mg/kg 的曲妥珠單抗和840mg 帕妥珠單抗，然後是6 mg/kg 曲妥珠單抗和420 mg帕妥珠單抗，每3 週一次，共12 週。在B 組（n = 42）中，每週添加80 mg/m2 的紫杉醇，持續12 週。

手術應在藥物治療停止後3 週內完成。如果患者沒有達到pCR，可以在手術前加入標準的新輔助治療。對確實達到pCR 的患者是否使用額外的化療取決於研究者的判斷。所有患者均按照國家指南接受輔助治療。

在治療3 週時對患者進行活檢以評估早期反應，其定義為Ki-67 比基線降低至少30% 或低細胞數量（<500 個侵襲性腫瘤細胞）。

主要終點是pCR 率，次要終點包括侵入性無病生存(iDFS) 率、總生存(OS)、安全性和轉化研究。

患者的中位隨訪時間為59.9 個月（0.2-75.3）。

在基線時，A 組患者的中位年齡為54 歲（28-74 歲），B 組患者的中位年齡為51.5 歲（30-78 歲）。兩組中超過一半的患者的腫瘤大於2 cm，並且是淋巴結陰性。每組中有88% 的患者腫瘤等級為3級。A 組85.9% 的患者和B 組90.5% 的患者的HER2 表達為3+。兩組的Ki-67 中值均為50%。

先前公佈的試驗中pCR 率數據顯示，單獨接受帕妥珠單抗和曲妥珠單抗治療的患者的pCR 率為34.4%，而同時接受紫杉醇化療的患者的pCR 率為90.5%。在沒有原位導管癌的患者中，pCR A 組和B 組的發生率分別為24.4% 和78.6%。在達到pCR 後，A 組29% 的患者和B 組79.0% 的患者不需要進一步的化療。

根據ASCO 期間公佈的最新發現，A 組5 年的iDFS 率為87%（95% CI，78%-96%），B 組為98%（95% CI，84%-100%）（HR , 0.32 ; 95% CI, 0.07-1.47; P = .144).1 德國慕尼黑大學婦產科乳腺中心主任兼保守腫瘤學主席Harbeck 指出，在單變量分析中，pCR與iDFS 顯著相關。

帕妥珠單抗/曲妥珠單抗單藥組5 年遠處DFS 率為92%（95% CI，83%-96%），而添加紫杉醇組為98%（95% CI，84%- 100%）（HR， 0.34；95% CI，0.04-2.80；P = .313）。Harbeck 指出，2 組之間只有7 次遠距離DFS 事件。

A 組5 年OS 率為94%（95% CI，86%-97%），B 組為98%（95% CI，86%-97%）（HR，0.41；95% CI，0.05- 3.55； P = .422)；在B 組中只有1 個事件。

達到pCR 的患者的5 年iDFS 率為98%（95% CI，90%-100%），而未達到pCR 的患者的5 年iDFS 率為82%（95% CI，69%-90%）（ HR , 0.14; 95% CI, 0.03-0.64; P = .011)。此外，在A 組中，實現pCR 的患者的iDFS 率為98%（95% CI，78%-100%），而未達到pCR 的患者的iDFS 率為83%（95% CI，69%-91 %）（HR、 0.18；95% CI，0.02-1.43；P = .106）。“在整個研究中，降級治療後的pCR 狀態對整個研究的結果具有深刻意義，”Harbeck 評論道。

研究人員分析了生物標誌物以確定哪些患者從單獨的雙重HER2 阻斷中受益。曲妥珠單抗/帕妥珠單抗單藥組中有7 名患者屬於符合PAM50 基因特徵的基底亞型，這些患者均未達到pCR，而治療組中有36.5% 的非基底型癌症患者達到pCR。

HER2 1+/2+ 或熒光原位雜交(FISH) 陽性患者（n = 13）也對單獨的雙重HER2 阻斷劑沒有反應，正如之前在2019 年聖安東尼奧乳腺癌研討會報導的結果。此外，患有對治療沒有早期反應的HER2 3+/FISH 陽性（n = 17）具有12% 的低pCR 率。這佔A 組患者總非敏感人群的33.7%。

在整個研究中，治療不敏感的患者的iDFS 和遠處DFS 風險都有所增加。非敏感患者的5 年iDFS 率為79% (95% CI, 59%-90%)，潛在敏感腫瘤患者(HR, 81%-97%) 為93% (95% CI, 81%-97%) 1.99；95% CI，0.61-6.55；P = .255）。Harbeck 指出，對於非敏感腫瘤患者，遠處DFS 的風險比約為5。

還探討了RNA 特徵對pCR 和iDFS 的影響。值得注意的是，在A 組治療的患者中，BRCAness 與較差的pCR 和iDFS 相關。Harbeck 指出，ERBB2 特徵是pCR 的強預測因子，她說這與在IHC 確認的HER2 2+/3+患者中觀察到的結果一致。此外，大多數分子特徵對iDFS 的預測比pCR更加準確。

Harbeck 得出的結論是，未來對免除化療方案的研究可能需要重點關注對治療敏感的特定患者，例如HER2/3+、非基底型腫瘤、早期緩解者以及具有預測性RNA 特徵（例如免疫特徵）的患者。

ADAPT 繖形試驗和其他試驗（COMPASS、DECRESCENDO）繼續探索乳腺癌患者的降階梯策略。

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