【國際臨床試驗巡禮】第一季

醫學匯｜2021 ASCO 年會系列第五日報導

撰文專欄：世易醫健

日期2021-06-17

2021 ASCO 年會系列第五日報導

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環球生技策略夥伴——世易醫健(eChinaHealth)——取得美國臨床腫瘤學會(ASCO)官方授權，在大中華區舉辦ASCO Direct China系列會議，並精選其中精華試驗進行發表，本刊將系列報導。

世易醫健（eChinaHealth）與美國MJH醫療媒體集團簽署戰略合作協議。MJH授權世易醫健向大中華地區醫生以及專業人士提供及時有效的國際醫學綜合資訊服務。世易醫健也為MJH提供中國醫學新聞和臨床進展，幫助中國學者和企業在國際主流醫學媒體“發出中國聲音，講好中國故事"。

MJH和世易醫健合作推出ASCO Annual Meeting系列報導，分享ASCO年會及時的新聞資訊以及最具突破性臨床進展。

2021 ASCO 年會系列報導

[01] 一線替雷利珠單抗聯合化療可改善復發性或轉移性鼻咽癌的PFS

記者：Kristi Rosa

報告人：Yong Ben 博士

在復發或轉移性鼻咽癌患者的一線治療中，研究者發現抗PD-1 替雷利珠單抗(BGB-A317) 聯合化療與單獨化療相比可顯著提高無進展生存期(PFS)，達到3期RATIONALE 309 試驗(NCT03924986) 的主要終點。

根據獨立審查委員會(IRC) 的評估，在意向治療人群中註意到該方案對預後的改善作用。此外，已證明替雷利珠單抗的毒性特徵與先前的報導一致。值得注意的是，在加入化療後沒有觀察到新的安全信號。

百濟神州有限公司表示，他們會醫學會議上展示這些數據，並將與衛生當局討論這些結果。

“我們很高興替雷利珠單抗聯合化療在鼻咽癌患者的的3 期試驗中看到PFS 有臨床意義的改善。這是我們在替雷利珠單抗的第5 個陽性的3 期試驗數據，我們正在將其作為一種具有潛在差異化特點的抗PD-1 抗體擴展其適應症，”百濟神州免疫腫瘤學首席醫學官賁勇Yong (Ben) Ben 醫學博士在一份新聞稿中表示。“我們感謝參與這項試驗的患者和臨床醫生，並希望他們將來可以有新的治療選擇。”

在這項雙盲、安慰劑對照的3 期試驗中，研究人員試圖檢驗替雷利珠單抗加吉西他濱和順鉑與安慰劑加吉西他濱/順鉑在復發性或轉移性鼻咽癌患者的一線治療中的安全性和有效性。

要符合入選條件，患者的年齡需要在18 至75 歲之間，並且經組織學或細胞學證實為複發性或轉移性鼻咽癌。ECOG 體能狀態為0 至1，根據RECIST v1.1 標準至少有1 個可測量的病變，未對複發或轉移性疾病進行治療。要求能夠獲取新鮮或既往的腫瘤組織（用於病理學檢查）。

排除標準包括符合根治性手術或放療指徵的局部復發、接受過標準的抗腫瘤全身治療、任何針對PD-1 或PD-L1 的免疫治療或既往治療、患有活動性軟腦膜疾病或未控制、未治療的腦轉移。

共有263 名亞洲患者以1:1 的比例隨機分配到替雷利珠單抗/化療組或安慰劑/化療組。實驗組中的受試者每3 週接受200 mg 靜脈注射(IV) tislelizumab ，加上在每個週期的第1 天和第8 天以1 g/m2 靜脈注射吉西他濱、第1天80 mg/m2靜脈注射順鉑，3週為一個週期，持續4 至6 個週期。在對照組中，患者接受了相同劑量和方案的化療，但沒有使用替雷利珠單抗。

該試驗的主要終點是根據IRC 評估的PFS，而次要終點包括總生存期、IRC 評估的客觀緩解率和緩解持續時間，以及研究者評估的PFS。

中國國家藥品監督管理局已授予替雷利珠單抗以下適應症的上市許可：

全面批准聯合化療用於晚期鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療
有條件批准用於既往接受過至少1 種治療的經典型霍奇金淋巴瘤患者
有條件批准用於高PD-L1 表達的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，這些患者在含鉑化療期間或之後或在含鉑化療的新輔助或輔助治療的12 個月內出現了進展

此外，該藥的3項補充生物製劑許可申請已被藥品審評中心受理，並正在中國審查以下適應症：

聯合化療一線治療晚期非鱗狀NSCLC
既往含鉑化療進展的局部晚期或轉移性NSCLC 患者的二線或三線治療
既往接受過治療的不可切除的肝細胞癌患者

[02] 後續治療的選擇可能會影響一線使用樂伐替尼/依維莫司的RCC患者OS 結果

記者：Audrey Sternberg

報告人：Thomas Hutson 博士

根據2021 年ASCO 年會期間提供的3 期CLEAR 試驗(NCT02811861) 數據，在經過治療的晚期腎細胞癌(RCC) 患者中，樂伐替尼(Lenvima) 加依維莫司(Afinitor) 與舒尼替尼(Sutent) 的後續全身治療會影響總生存(OS) 結果。

在調整接受後續RCC 治療方案後，OS 的風險比轉移至1.0 以下，支持樂伐替尼加依維莫司用於該人群中。這些結果來源於先前數據的基礎：與舒尼替尼相比，該組合對無進展生存期(PFS) 產生了統計學上顯著的獲益（HR，0.65；95% CI，0.53-0.80；P <.0001）。

“這些在CLEAR 研究中一線治療的晚期RCC 患者的事後分析表明，後續抗癌藥物的差異影響了樂伐替尼加依維莫司與舒尼替尼組的OS 比較，”達拉斯貝勒大學醫學中心泌尿科癌症研究和治療中心的教授、德克薩斯A&M 醫學院的醫學教授， Thomas Hutson醫學博士，在他們的海報展示中寫道。

使用2 階段估計方法來調整後續治療對樂伐替尼/依維莫司與舒尼替尼的OS 結果的影響，數據截止日期為2021 年8 月28 日。每組的中位隨訪時間分別為27 個月和26 個月。

舒尼替尼研究的治療持續時間縮短為7.8 個月，而樂伐替尼/依維莫司為11.0 個月。對於繼續接受其他藥物治療的患者，舒尼替尼從隨機分組到開始後續治療的持續時間比聯合用藥更短，分別為6.62 個月和8.03 個月。對於後續治療方案為PD-1/PD-L1 抑製劑治療的患者，舒尼替尼組的治療至後續方案開始的中位持續時間為7.64 個月，樂伐替尼/依維莫司為9.69個月。

在總體人群中，OS 的Kaplan-Meier 估計顯示兩種方案的療效相當（HR，0.95；95% CI，0.51-1.76）。然而，研究人員指出，與接受樂伐替尼/依維莫司治療的患者(46.8%) 相比，舒尼替尼組的更多患者(57.7%) 接受了任何後續治療。在調整後續藥物的混雜效應後，調整後的OS 風險比為0.84（95% CI，0.64-1.12），有利於樂伐替尼/依維莫司。在這兩種模型中，任一組的中位OS 尚未達到。

二線治療中最常用的藥物是PD-1/PD-L1 抑製劑（43.1% 對35.3%）、VEGF 抑製劑（33.6% 對28.0%）、CTLA-4 抑製劑（5.0% 對6.2%）、和mTOR 抑製劑（4.8% 對0.8%）。觀察後續單獨接受PD-1/L1 抑製劑的患者，OS 的風險比為0.89（95% CI，0.68-1.19）。

儘管實驗組（n = 355；12.4%）與對照組（n = 340；6.8%）相比，治療後出現的不良反應（TEAE）導致死亡的發生率更高，但研究人員將其中的大部分歸因於進展疾病（9.6% 對6.2%）。總體而言，每個方案的毒性特徵與其已知的安全性特徵一致。

2 個研究組的患者基線特徵得到了很好的平衡，但有一些值得注意的例外。樂伐替尼/依維莫司的中位年齡為62 歲（32-89），舒尼替尼的中位年齡為61 歲（29-82）。與樂伐替尼/依維莫司(72.8%) 組相比，舒尼替尼組(77.0%) 中更多的患者接受過腎切除術。根據MSKCC 和國際轉移性RCC 數據庫標準，PD-L1 表達和風險分層得到了很好的平衡。

CLEAR 試驗中患者的治療仍在3 個研究組中進行，比較了樂伐替尼加依維莫司或派姆單抗的組合與使用舒尼替尼的對照治療。FDA 正在考慮將lenvatinib/pembrolizumab 組的結果作為批准該組合作為RCC 一線治療的支持證據。

[03] 替克司他單抗（Teclistamab）在復發/難治性多發性骨髓瘤的RP2D 中表現出令人鼓舞的療效和安全性

記者：Kristie Kahl

報告人：Amrita Krishnan 博士

根據在2021 年ASCO 年會上公佈的1 期MajesTEC-1 試驗(NCT03145181) 的更新，替克司他單抗（Teclistamab）(JNJ-64007957) 以1500 µg/kg 每週1次的劑量皮下注射(SC )，在復發/難治性多發性骨髓瘤(MM) 患者中產生了令人鼓舞的高緩解率和良好安全性。

“我們的長期隨訪結果支持推薦的teclistamab的2 期試驗劑量，”加利福尼亞州杜阿爾特市希望之城綜合癌症中心的醫學博士Amrita Y. Krishnan 在介紹數據時說。“我們表明teclistamab 耐受性良好。沒有發現新的安全信號。…… teclistamab 的緩解率很高，隨著時間的推移，療效持久且深度。”

在兩部分、開放標籤、首次人體1 期試驗中，teclistamab 在4 個給藥隊列中通過靜脈內(IV) 或皮下給藥，其中RP2D——teclistamab 1500 µg/kg 每週一次皮下注射被確定為推薦的劑量，遞增劑量為60 µg/kg 和300 µg/kg，用於降低嚴重細胞因子釋放綜合徵(CRS) 的風險。

“儘管許多這些新療法的生存率有所提高，但我們仍有部分骨髓瘤患者最終復發並需要額外的治療，”克里希南解釋說。“對這些患者來說，最有希望的療法通常是那些具有新作用機制的療法。這包括BCMA 靶向免疫療法。”

Teclistama 是一種現成的、全尺寸的雙特異性抗體，可將T 細胞重定向到表達BCMA 的MM 細胞，被認為是複發/難治性MM 的一種新的、免除糖皮質激素的治療方法。

在2021 年ASCO 年會上，Krishnan 報告了RP2D 結果，增加了患者並進行了更長的隨訪，以評估該藥物的安全性和耐受性，以及抗腫瘤活性、藥代動力學(PK) 和藥效學(PD)。

更新分析的數據截止日期為2021 年3 月29 日。

符合資格的患者需要根據國際骨髓瘤工作組的標準確認患有多發性骨髓瘤；可測量的疾病；並且對標準治療後出現復發、難治或不耐受。值得注意的是，患者不能接受過BCMA 靶向治療。

總共有157 名患者參加了試驗，其中40 名接受了RP2D。

接受RP2D 治療的患者的中位年齡為62.5 歲（39-84 歲）。大多數是男性（65%）；三重難治性(83%) 和對最近一線治療難治(88%)，既往治療線數的中位數為5 線（2-11）。RP2D 組從診斷到治療的中位時間為5.7 年（範圍，0.8-17.4）。

Teclistamab表現出良好耐受性。RP2D 組最常見的3/4 級血液學不良事件(AE) 是中性粒細胞減少(40%)、貧血(28%)、血小板減少(20%) 和白細胞減少(18%)。其他3/4 級AE 為腹瀉(5%) 和疲勞(3%)。

3/4 級血細胞減少症的首次發生通常限於遞增劑量和治療的第1 和第2 週期。51% 的SC 治療患者報告了感染，包括21% 的3/4 級和45% 的RP2D 組患者，包括23% 的3/4 級。1 名接受SC 組治療的患者出現神經毒性；然而，患者接受了RP2D 治療，AE 為1 級，無需干預即可解決，患者仍在接受治療。42% 的SC 治療組報告了注射部位反應，包括50% 的RP2D 治療組。克里希南說，值得注意的是，所有事件都是輕度且可控的。

整個SC 組報告了兩名患者死亡；然而，沒有死亡患者在RP2D 組中，並且與teclistamab 治療無關。

她補充說，總共有28 名患者(70%) 經歷了RP2D 劑量的CRS，但所有事件均為1/2 級，並且通常僅限於第一次全劑量給藥。CRS 發生在RP2D 組的中位發病時間為2 天（1-6），持續中位時間為2 天（1-8）。

療效的中位隨訪時間為6.1 個月（1.2-12.2）。

RP2D 的總體緩解率(ORR) 為65%，58% 的患者達到了非常好的部分緩解或更好，超過40% 的患者獲得了完全緩解(CR) 或更好。首次確認緩解的中位時間為1 個月（0.2-3.1）。三重難治性患者的ORR 為61%。

截至數據截止，RP2D 隊列中的6 名患者在10-5 (n = 1) 和10-6 (n = 6) 時具有微小殘留病(MRD) 陰性CR 或嚴格意義的CR。兩名表現出CR 或更好超過1 年的患者持續MRD 陰性。

Krishnan 說，在推薦劑量下，反應是持久的並會隨著時間的推移而加深，目前尚未達到中位反應持續時間(DOR)。在中位7.1 個月（3.0-12.2）的隨訪後，26 名應答者中，22 名（85%）存活並繼續接受teclistama 治療。

SC 組以及所有4 個治療劑量組的DOR 是一致的，分別有45 人中36 人和32 人中19 人存活並繼續治療，中位隨訪時間分別為9.3 個月（3.0-19.4）和15.6 個月（5.4-2.6）。

在藥代動力學和藥效學方面，RP2D 組的峰谷比較低。“重要的是，平均波谷水平高於目標暴露水平。免疫原性低，不影響藥代動力學。只有1 名接受SC teclistama 治療的患者俱有低效價的抗藥物抗體，而該患者並未按推薦劑量進行治療，”Krishnan 解釋說。

“我們期待看到開放標籤、2 期擴展研究的結果，該研究使用推薦的2 期劑量，目前正在進行中，”她總結道。“未來的研究將在早期治療中評估teclistama，也將與其他藥物聯合使用。”

[04] C-CAR066 在復發/難治性B-NHL 中取得卓越成效

記者：Kyle Doherty

報告人：梁愛斌教授

2021 年ASCO 年會上發表的中國1 期研究(NCT04036019) 的結果表明，C-CAR066 是一種新型的第二代嵌合抗原受體(CAR) T 細胞療法，靶向CD20 抗原，在先前接受CD19 CAR T 細胞治療失敗的(B-NHL)成人復發/難治性(R/R) B 細胞非霍奇金淋巴瘤患者中表現出良好的安全性和良好的療效。

在10 名患者中，中位隨訪時間為4.2 個月（範圍為1.2-11.7），C-CAR066 的總體緩解率(ORR) 為100%；7例患者完全緩解，3例患者部分緩解。達到緩解的中位時間為1 個月（0.9-2.7），達到CR 的中位時間為2.7 個月（0.9-2.9）。未達到中位緩解持續時間(DOR)（NR；1.0-NR）。

“我認為這些結果非常驚人，” 主要研究者，中國上海同濟大學同濟醫院醫學教授、梁愛斌醫學博士說。“這個人群已經接受過多種的既往治療。”

C-CAR066 以前表現出比其他抗CD20 單鏈可變片段更高的體外反應性，包括Leu16、obinutuzumab (Gazyva) 和rituximab (Rituxan)。與其他含有Leu16 的CAR T 療法相比，C-CAR066 的體外和體內抗腫瘤活性也更高。

該試劑以無血清方式製造，使用功能封閉且高度自動化的系統。試驗中的製造成功率為100%。C-CAR066 的中位製造時間為7 天。

該研究在中國的2 個地點進行，是C-CAR066 的首次人類開放標籤研究。為了符合該試驗的資格，患者必須年齡在18 至75 歲之間，具有可測量的病變、無活動性感染、器官功能正常且無中樞神經系統病變。

患者接受了為期3 天的環磷酰胺(300 mg/m2) 加氟達拉濱(30 mg/m2) 的淋巴清除方案；允許進行橋接治療。C-CAR066 以1.0 至5.0 x 106/kg 的劑量單次輸注。中位靜脈到靜脈時間為20 天（範圍，17-91）。評估和隨訪發生在研究的第1 天至第24 個月。

該研究的主要目的是根據不良事件的常用術語標準(CTCAE) v5.0 和美國移植和細胞治療協會指南確定治療緊急不良事件(TEAE) 的發生率和嚴重程度。次要目標包括ORR、DOR、無進展生存期和總生存期。CAR T 擴展和持久性被認為是探索性目標。

研究人群接受過多種既往治療，既往治療線中位數為5（2-6）線。中位年齡為55.5 歲（41-67），其中2 名患者超過65 歲。大多數患者(n = 9) 的ECOG 表現評分為1，6 名患者的國際預後指數評分為3 至5。該研究平均分組為5 名男性患者和5 名女性患者。

瀰漫性大B 細胞淋巴瘤(DLBCL) 患者佔研究人群的大部分(n = 8)；其餘2名患者已轉化為濾泡性淋巴瘤。此外，還有4 名雙表型淋巴瘤患者和9 名Ann Arbor III/IV 期疾病患者。

接受過CAR T 治療的中位DOR 為2.1 個月（0.7-12.6）。所有患者都對既往的治療有應答；2 人有CR，8 人有PR。2 名患者之前接受過Bruton 酪氨酸激酶抑製劑，6 名患者之前接受過來那度胺治療。4 名患者使用了橋接療法。

關於安全性，9 名患者出現任何級別的細胞因子釋放綜合徵(CRS)，1 名患者報告了4 級CRS。CRS 發作的中位天數為2（1-9），而解決的中位時間為4 天（2-17）。4 級CRS 患者在第6 天出現高燒、低血壓和缺氧，並在第10 天緩解。該患者接受了托珠單抗、類固醇、無創通氣支持治療，並未入住重症監護室。

其他任何級別的常見AE 包括中性粒細胞減少(100%)、貧血(100%)、血小板減少(70%) 和感染(70%)。3 級或更高級別的AE 包括中性粒細胞減少(80%)、貧血(50%)、血小板減少(30%) 和感染(10%)。值得注意的是，沒有免疫效應細胞相關的神經毒性綜合徵事件。

“C-CAR066 在C19 CAR T 治療失敗後的複發/難治性DLBCL 患者中顯示出非常有前景的臨床益處，”梁教授總結道。“這些患者有很高臨床需求且未得到滿足。許多進一步的研究正在計劃中。”

[05] 皮下注射Elranatamab 在復發/難治性骨髓瘤中取得令人鼓舞的療效

記者：Brielle Benyon

報告人：Nizar Bahlis 博士

根據2021年ASCO年會期間提交的一項1 期臨床試驗(NCT03269136) 的數據，靶向BCMA 的人源化雙特異性單克隆抗體elranatamab (PF-06863135) 以更高劑量皮下給藥在復發/難治性多發性骨髓瘤患者中取得了高緩解率。

“我們最近報告了elranatamab 的靜脈給藥，並證明了在經過多種既往治療的複發/難治性多發性骨髓瘤中具有抗骨髓瘤活性的證據。我們現在擴展這些發現並報告皮下注射elranatamab 的結果，”卡爾加里大學Arnie Charbonneau 癌症研究所的醫學博士Nizar J. Bahlis 在報告這些發現時說。

“主要目標是評估elranatamab 給藥的安全性[和] 耐受性，並確定推薦的2 期劑量。次要目標包括評估抗骨髓瘤活性以及反應持續時間，”他補充道。

該試驗每週在30 名患者中測試了以下劑量的皮下elranatamab：

80 μg/kg (n = 6)
130 μg/kg (n = 4)
215 μg/kg（n = 4）
360 μg/kg (n = 4)
600 μg/kg (n = 6)
1000 μg/kg (n = 6)

平均而言，患者之前接受過8 種治療。大多數(87%) 患有三重難治性疾病，幾乎所有患者(97%) 都曾接受過抗CD38 治療。23% 的患者接受了BCMA 導向的抗體藥物偶聯物或嵌合抗原受體(CAR) T 細胞療法。

反應按IMWG 標準衡量，數據截止日期為2021 年2 月4 日。

等於或高於215 μg/kg 的劑量具有最佳結果，總體反應率(ORR) 為70% (n = 14)。在215-、360-、600- 和1000-μg/kg 劑量組中，最高劑量的結果最好，ORR 為83.3%，包括16.7% 的患者完全緩解，50% 的患者非常良好的完全緩解，16.7 % 的部分緩解。中位反應時間為22 天，範圍為21 至50 天。

有14 名患者達到IMWG 確認的緩解；在該隊列中，未達到中位緩解持續時間。響應者在6 個月時無事件發生的概率為92.3%（95% CI，56.7-98.9）。

在整個研究人群中，最常見的全部具有因果關係的治療後出現的不良事件(AE) 是淋巴細胞減少症（83.3%；3 級，20% 和4 級，60%）、細胞因子釋放綜合徵（CRS；73%；所有1 級）和2)；貧血（57%；3 級，43% 和4 級，3%）；注射部位反應（53%；沒有超過2 級）；血小板減少症（53 %；3 級，23% 和4 級，17%）；和中性粒細胞減少症（40%；3 級，17% 和4 級，17%）。沒有劑量限制性毒性。

研究人員還發現，體重或基線可溶性BCMA 不是總暴露劑量的顯著影響因素，“因此，這些結果支持固定劑量方法，”巴利斯說。

最終，他補充說，這些發現將促進未來對elranatamab 單獨和與其他藥物聯合使用的研究。

“這些結果清楚地支持了elranatamab 的進一步發展，無論是作為單一療法還是與其他抗骨髓瘤藥物聯合使用，”他說。

[06] Ramalingam 博士關於莫博替尼（ Mobocertinib）在EGFR 外顯子20 插入陽性NSCLC 中的更新數據的評論

埃默里大學Winship癌症研究所肺癌項目副主任、醫學院腫瘤內科主任助理院長，血液學系腫瘤內科主任Suresh S. Ramalingam， FASCO醫學博士，討論了莫博替尼在EGFR 外顯子20 插入陽性晚期非小細胞肺癌(NSCLC) 中的最新數據。

一項1/2 期試驗(NCT02716116) 在EGFR 外顯子20 插入突變的轉移性非小細胞肺癌患者中評估了莫博替尼，這些患者之前接受過至少一種局部晚期或轉移性疾病的治療。患者接受每天一次160 mg劑量的莫博替尼。

在2021 年ASCO 年會上公佈的更新數據表明，經過鉑類治療的患者的客觀緩解率為28%，中位緩解持續時間為17.5 個月。Ramalingam 說，這些結果表明，對於EGFR 外顯子20 插入突變患者，莫博替尼可能是一種有效的藥物。此外，該隊列的中位無進展生存期為7.3 個月，中位總生存期為24 個月。

Ramalingam 總結道，對於直到最近amivantamab-vmjw (Rybrevant) 獲批之前一直缺少有效靶向療法的這類患者，這些數據具有臨床意義。