「國際醫學匯」為國際臨床試驗的系列專題，專門為醫師和藥界人士設計。

環球生技策略夥伴——世易醫健(eChinaHealth)——取得美國臨床腫瘤學會(ASCO)官方授權，在大中華區舉辦ASCO Direct China系列會議，每一期會議，皆由學研專家分享腫瘤領域臨床試驗的最新研究結果。

「國際醫學匯」精選其中的重點試驗的研發要點，匯總與會者與專家的問答，為醫師與藥業提供最新的、優質的、專業的深度資訊，本刊將系列報導。

BRAF V600E 突變轉移性結直腸癌患者具有疾病進展快、對化療療效不佳等特點，因此一直是臨床治療上的難點和研究的熱點。在ASCO Direct China第一期會議上，來自美國Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Rona D. Yaeger博士為我們分享了BEACON研究的最新進展，希望回答這一問題：經治BRAF V600E 突變轉移性結直腸癌能否從靶向聯合療法中獲益？

Rona D. Yaeger博士首先介紹了BRAF V600E 突變轉移性結直腸癌中的特點。BRAF V600E 突變在轉移性結直腸癌中的發生率在8%左右，是預後不良的因數之一，通常與高齡、女性、原發於右半結腸、MSI-H等因素相關。

既往單藥RAF抑制劑治療BRAF V600E 突變轉移性結直腸癌的臨床試驗顯示有效率僅為5%左右，耐藥機制可能與腫瘤對RAF抑制劑的快速適應，以及EGFR的旁路啟動等有關。基於這一現象，研究者開始考慮聯合用藥的方案。

Encorafenib是一種BRAF抑制劑，靶向突變型BRAF V600E。BRAF V600E是MAPK信號通路中的關鍵酶，通路中包括RAS，RAF，MEK和ERK。MAPK通路可調節細胞增殖和存活以及其他活動，並且已知在突變的CRC中會異常地啟動。Binimetinib是一種MEK抑制劑，靶向BRAF下游的MEK蛋白。聯合使用Binimetinib和Encorafenib可能會阻止異常啟動的信號通路。[1][2]

“ MEK抑制劑提供了額外的抑制作用，並且還克服了對BRAF抑制劑不敏感通路的重新啟動，因為重新啟動的信號傳導由RAF二聚體引起而不是BRAF V600E單體信號傳導組成。我們經常在結直腸腫瘤中看到這種重新啟動。｣ Rona D. Yaeger博士說。此外，已知具有BRAF突變的腫瘤對MEK抑制劑敏感。[3]

來自臨床試驗的資料表明，EGFR單克隆抗體可以增強BRAF抑制劑的抗癌活性，因此可以選擇cetuximab。BRAF抑制作用會從負反饋回路釋放受體，並可能導致EGFR重新啟動。在BRAF V600E突變mCRC方案中添加EGFR靶向治療可能會抵消這種不良作用，從而阻斷EGFR信號通路。[4][5]

來自Scott Kopetz教授主導的BEACON CRC是一個的3臂的Ⅲ期隨機臨床研究（NCT02928224），在BRAF V600E突變mCRC患者中，評價三聯Encorafenib（ENCO）+Binimetinib（BINI）+西妥昔單抗（CET）和二聯ENCO+CET對比標準治療（伊立替康+CET或FOLFIRI+CET）的療效和安全性，主要終點是三聯組與對照組OS和ORR。基於此前公佈的療效和安全性資料，三藥聯合療法在2018年8月獲得突破性療法稱號，以及針對一/二線治療失敗的BRAF V600E mC...