環球生技策略夥伴——世易醫健(eChinaHealth)——取得美國臨床腫瘤學會(ASCO)官方授權，在大中華區舉辦ASCO Direct China系列會議，並精選其中精華試驗進行發表，本刊將系列報導。

本期看點

來自約翰霍普金斯大學的Dung Le教授，為大家分享“ 《國際臨床試驗巡禮》系列之MSI-H/ dMMR轉移性結直腸癌一線免疫治療新標準——KEYNOTE-177研究”

專家問答：

法薈(北京)醫療科技有限公司總經理、資深法規事務專家姜雲丹女士帶來的要點分享：腫瘤伴隨診斷試劑研究開發。

GU泌尿腫瘤系列專欄(四)：

美國杜克大學助理教授、腫瘤內科主治醫生張恬教授分享2021 ASCO GU會議上：CLEAR研究：lenvatinib (LEN) + pembrolizumab (PEMBRO)或依維莫司(EVE)對比舒尼替尼(SUN)單藥治療的III期臨床研究。

《國際臨床試驗巡禮》系列

近年來，免疫治療在各個癌種中均高歌猛進。在結直腸癌領域，2016年ASCO年會KEYNOTE-016研究顯示，微衛星高度不穩定型/錯配修復缺陷(MSI-H/ dMMR)轉移性結直腸癌(mCRC)患者在標準三線治療失敗後可以從PD-1抑製劑帕博利珠單抗免疫治療中顯著獲益(三線後治療客觀緩解率達57%)，從而開創了CRC領域的免疫治療時代，研究同時也提示MSI-H患者或許是PD-1抑製劑的最佳獲益人群。然而，免疫治療的獲益能夠推廣到一線尚存疑問。在ASCO Direct China第1期會議上，來自約翰霍普金斯大學的Dung Le教授為我們分享了萬眾矚目的KEYNOTE-177研究在ASCO 2020年會的最新結果，證明了帕博利珠單抗相較於標準化療±靶向治療一線治療MSI-H/dMMR的mCRC的療效。

Dung Le教授

約翰霍普金斯大學

Dung Le教授首先介紹了KEYNOTE-177研究的背景。MSI-H約佔mCRC患者的5%，既往的研究顯示，錯配修復缺陷和MSI-H提示患者可能從Pembrolizumab或其他抗PD-1治療中獲益。已有Ⅱ期臨床研究證實了Pembrolizumab在經治MSI-H的mCRC顯示出持續的抗腫瘤活性和良好的安全性，並且FDA已批准Pembrolizumab用於經治MSI-H的跨癌種適應症。在這樣的背景下，Dung Le教授的團隊開展了KEYNOTE-177研究——第一個Ⅲ期臨床研究探討在MSI-H mCRC患者的一線治療中，頭對頭比較帕博利珠單抗和標準治療( mFOLFOX6或FOLFIRI化療±靶向貝伐珠單抗或西妥昔單抗)的療效。

KEYNOTE-177研究納入307例MSI-H/dMMR的mCRC患者，1:1隨機分配至一線帕博利珠單抗治療(200mg Q3W 用至兩年)或研究者選擇的化療—mFOLFOX6或FOLFIRI Q2W±貝伐單抗或西妥昔單抗(隨機前進行化療方案選擇)。治療直至疾病進展、不可耐受毒性、患者/研究者決定退出或完成35週期治療(僅對帕博利珠單抗)。接受化療的患者可在確認疾病進展後交叉入組到帕博利珠單抗組進行最多35個週期的治療。主要終點為PFS(RECIST v1.1，中心評估)和OS。關鍵次要終點包括ORR(RECIST v1.1，中心評估)和安全性。

帕博利珠單抗組中位隨訪時間為28.4個月(0.2-48.3)，化療組為27.2 個月(0.8-46.6)。帕博利珠單抗組PFS優於化療組(中位PFS 16.5 個月vs 8.2 個月; HR 0.60; 95％CI，0.45-0.80; P = 0.0002)。

在亞組分析中發現，KRAS/NRAS突變患者似乎更支持使用化療而不是免疫治療，雖然並未先顯示出統計學差異。相似的結論在KEYNOTE-164和CHECKMATE-142研究中也有體現，而且在前者中帕博利珠單抗對於RAS突變型的緩解率要顯著低於RAS野生型患者。

尤其值得注意的是，帕博利珠單抗組和化療組3-5級與治療相關的不良事件(AE)發生率分別為為22％和66％，也就是說，帕博利珠單抗組的嚴重不良反應風險比化療組要低44%！這是一個令人感到印象深刻的差異。

當然，帕博利珠單抗組的免疫相關AEs發生率要高於化療組(31% vs 13%)，不過嚴重免疫相關AEs的風險低於10%，安全性良好。常見的免疫相關AEs包括甲狀腺功能異常、腸炎等。

關於後續進展的治療和OS，目前有56名(36%)的化療組患者由於確診疾病進展而交叉到帕博利珠單抗治療。OS數據尚未成熟，預計在最終分析中報導。

最後，Dung Le教授總結，KEYNOTE-177研究表明，相對化療，帕博利珠單抗一線治療MSI-H/dMMR轉移性結直腸癌具有臨床意義和統計學意義的PFS改善(16.5個月vs 8.2個月)，且觀察到的治療相關不良事件更少。此外，影像學評估提示帕博利珠單抗組的總緩解率和完全緩解率更高(43.8% vs 33.1%)...