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2021 ASCO 年會系列報導

[01] 樂伐替尼聯合帕博利珠單抗可提高晚期結直腸癌的總生存率

記者：Antonia DePace

報告人：Carlos Gomez-Roca

部分經治的晚期結直腸癌患者對樂伐替尼聯合帕博利珠單抗治療顯示出疾病緩解

根據在2021 年ASCO 線上年會公佈的LEAP-005 研究的結果，部分既往接受過治療的晚期結直腸癌患者對樂伐替尼(Lenvima) 聯合帕博利珠單抗(Keytruda) 的治療顯示出疾病緩解。

“對於既往接受過治療的晚期非MSI-H或pMMR結直腸癌患者，樂伐替尼聯合帕博利珠單抗顯示出有希望的抗腫瘤活性和可控的安全性，”主要研究者、法國圖盧茲癌症大學研究所癌症專家Carlos A. Gomez-Roca 醫學博士在演講中說。

這項非隨機、開放標籤的 Ⅱ期研究包括32 名患有晚期結直腸癌的成年患者（中位年齡為56 歲；19% 為女性；91% 既往接受過兩種治療）。符合入組條件的患者需在各線治療中分別使用過奧沙利鉑和伊立替康。

“帕博利珠單抗每3 週以200 mg的劑量給藥，樂伐替尼每天口服一次，劑量為20 mg，” Gomez-Roca博士解釋說，治療持續時間為達到35 個週期或直到疾病進展、不可接受的毒性或撤回知情同意。在觀察到臨床獲益的患者中，樂伐替尼的治療時間可以持續超過2 年。

本研究的主要終點包括安全性、耐受性和總體緩解率。次要終點包括緩解持續時間、疾病控制率、總生存期和無進展生存期。對治療的反應每9 週評估一次，直到54 週，隨後每12 週進行一次隨訪，直到102 週。之後每24 週進行一次隨訪。

中位治療截止時間為10.6 個月。患者的總體緩解率為22%（95% CI，9-40），均為部分緩解。

“值得注意的是，所有疾病緩解患者的CPS 評分≥1，即均為PD-L1 陽性腫瘤，”Gomez-Roca博士說，“在所有患者中，25% 的患者病情穩定，38%出現疾病進展。中位緩解持續時間尚未達到。”

6 個月無進展生存率為31%（中位數，2.3 個月；95% CI，2-5.2），6 個月總生存率為62%（中位數，7.5 個月；95% CI， 3.9-未達到）。

所有患者都出現了至少一種治療相關的不良事件，最常見的是高血壓 (44%) 和食慾下降 (31%)。47% 的患者發生了3 級和4 級治療相關不良事件。

Gomez-Roca 博士解釋說：“由於腸穿孔發生了1 起致命的治療相關不良事件，3 名患者因肝酶升高、缺血性中風以及脂肪和腸穿孔等治療相關不良事件而停止治療。14名患者出現了免疫相關的不良事件，包括甲狀腺功能減退症和甲狀腺功能亢進症。沒有觀察到輸液反應。”

Gomez-Roca博士說，根據這些數據，結直腸癌隊列的招募已擴大到100 名患者。

[02] Mobocertinib 在鉑類治療後進展的 EGFR 外顯子 20 插入突變晚期 NSCLC 中顯示出抗腫瘤活性

記者：Jessica Hergert

報告人：Suresh Ramalingam

Mobocertinib 是一種口服EGFR TKI原創新藥，根據2021 年ASCO 年會上報導的進行中的Ⅰ/Ⅱ期研究(NCT02716116) 的最新結果，Mobocertinib 在鉑類治療後進展的EGFR 外顯子20 插入突變晚期轉移性非小細胞肺癌(mNSCLC)中顯示出快速、明顯和持久的療效和可控的安全性。

在既往接受過鉑類化療的患者隊列(n = 114) 中，獨立審查委員會(IRC) 評估確認的總體緩解率(ORR) 為28% (95% CI，20%-37%)，均為部分緩解(PR)。研究者評估確認的ORR 為35%（95% CI，26%-45%）；完全緩解率（CR）小於1%，PR 率為34%。

IRC 的中位緩解持續時間(DOR) 為17.5 個月（95% CI，7.4-20.3），研究者評估為11.2 個月（95% CI，5.6-未達到[NE]）。IRC 和研究者評估確認的疾病控制率(DCR) 為78% (95% CI, 69%-85%)。

中位ＯＳ為24.0 個月（95% CI，14.6-28.8），中位ＰＦＳ為7.3 個月（95% CI，5.5-9.2）。

“基於這些數據，我們相信Mobocertinib是EGFR 20 插入突變患者的潛在治療選擇，”主要研究者、埃默里大學醫學院血液學和腫瘤內科學系腫瘤內科學部主任，血液學和腫瘤內科教授、Roberto C. Goizueta 癌症研究特聘主席、癌症研究助理院長、Suresh S. Ramalingam, MD, FASCO在會議演講中說。

“Mobocertinib 是一種口服酪氨酸激酶抑製劑，專門開髮用於治療EGFR 外顯子20 插入突變的患者，”Winship 癌症研究所肺癌項目副主任兼主任的Ramalingam博士補充道。“在EGFR突變中，外顯子20 插入突變約佔10%。”

本研究共分為三個部分，其中第一部分使用3+3 劑量遞增作為Ⅰ期試驗設計來評估mobocertinib在晚期NSCLC 患者中的反應。第二部分利用劑量擴展方案在Ⅱ期試驗評估每日160 ｍｇ的mobocertinib的療效和耐受性。

研究的第三部分預計總共評估7 個隊列和1 個擴展隊列（EXCLAIM）。

在鉑類經治的患者隊列中，中位隨訪時間為14.2 個月（0.7-35.8），在EXCLAIM 隊列中為13.0 個月（0.7-18.8）。

隊列1 評估了先前接受過鉑類治療並且進展的EGFR 外顯子20 插入陽性mNSCLC 且無活動性或可測量的ＣＮＳ轉移的患者。

患者的中位年齡為60 歲（27-84）；66% 的患者為女性，大多數患者為亞洲人(60%)。幾乎所有患者都有腺癌組織學(98%) 和ECOG 體能狀態為1 (75%)。

值得注意的是，大多數患者為非吸煙者（71%）。

既往抗癌方案的中位數為2；100% 的患者既往接受過鉑類化療，43% 接受過免疫治療，25% 接受過既往EGFR TKI。

最終，35% 的患者在基線評估時已有腦轉移。

此外，研究的線上ｐｏｓｔｅｒ中還展示了第二個擴展患者隊列（EXCLAIM；n = 96）的發現。EXCLAIM 隊列中包括之前曾接受過治療的EGFR 外顯子20 插入陽性mNSCLC患者。在該隊列中，86 名患者之前接受過鉑類治療。

該隊列與鉑類經治患者隊列的基線患者特徵相似。患者的中位年齡為59 歲（27-80），65% 的患者為女性，大多數患者為亞裔(69%)。絕大多數患者俱有腺癌組織學(99%) 和ECOG PS 為1 (71%)。大多數患者從不吸煙（73%）。

EXCLAIM 隊列的中位既往治療線數為1；90% 的患者既往接受過鉑類化療，34% 接受過免疫治療，31% 接受過既往EGFR－TKI。

最終，34% 的患者有基線腦轉移。

在該隊列中，IRC 確認的ORR 為25%（95% CI，17%-35%），均為PR。研究者評估確認的ORR 為32%；1% 的患者獲得了CR，31% 的患者獲得了PR。

IRC 的中位DOR 為NE（95% CI，5.6-NE），研究者評估為11.2 個月（95% CI，7.0-NE）。確認的DCR 分別為76%（95% CI，66%-84%）和75%（95% CI，65%-83%）。

在EXCLAIM 隊列中，60% (n = 58) 的患者在研究者評估中確認了疾病進展。在38% (n = 22) 的患者中，腦部是第一個出現疾病進展的部位。在這些患者中，23% (n = 5) 在初始治療進展後繼續使用mobocertinib 至少3 個月。初始治療進展後的中位治療持續時間為1.6 個月（95% CI，-0.2-6.7）。

此外，在其餘62% (n = 36) 出現除腦部外初始部位疾病進展的患者(n = 2) 中，6% (n = 2) 在初始治療進展後繼續使用mobocertinib 至少3 個月。初始治療進展後的中位治療持續時間為0.1 個月（95% CI，-1.0-10.0）。

在EXCLAIM 隊列中，33 名患者在基線時有腦轉移。在這些患者中，76% (n = 25) 通過研究者評估確認疾病進展，其中68% 患者的首個疾病進展部位是腦部。

其他結果表明，在數據截止時，鉑類經治患者隊列中23% 的患者(n = 26) 和EXCLAIM 隊列中26% 的患者(n = 25) 仍在使用mobocertinib。中位治療時間分別為7.4 個月（0.0-34.0）和6.8 個月（0.0-18.8）。

“這項研究中近85% 的患者使用mobocertinib後有一定程度的腫瘤縮小......並且在本次報告的數據截止時，近50% 的客觀緩解患者仍然有持續緩解，”Ramalingam 說。

值得注意的是，在鉑類經治的患者隊列中，無論先前是否使用EGFR TKI 治療、免疫治療或EGFR 外顯子20 插入突變類型如何，在所有評估的亞組中都觀察到有疾病緩解的患者。

此外，使用mobocertinib 觀察到的安全性結果與已知的EGFR TKI 一致。

關於鉑類經治患者隊列的安全性，所有患者(100%) 都出現了不同級別的不良反應(AE)，99% 的患者報告了不同級別的治療相關AE (TRAE)。其中，69% 的患者中觀察到3 級或以上的AE，在47% 的患者中觀察到3 級或以上的TRAE。

49% 的患者出現嚴重AE；其中46% 為3 級或以上。四分之一的患者出現了需要調整劑量的AE，17% 的患者出現了導致治療中斷的AE。

在該隊列中，最常見的導致治療中斷的AE 包括腹瀉(4%)、噁心(4%)、嘔吐(2%)、食慾下降(2%) 和口腔炎(2%)。其他常見的任何級別AE 包括皮疹、甲溝炎、皮膚乾燥、肌酐升高和瘙癢。

在EXCLAIM 隊列中，100% 的患者發生了任何級別的AE，其中66% 為3 級或以上。幾乎所有患者(99%) 都報告了任何級別的TRAE，其中42% 為3 級或以上。在47% 的患者中觀察到嚴重AE，其中44% 為3 級或更高。此外，22% 的患者出現需要減少劑量的AE，10% 的患者出現需要停止治療的AE。

噁心和腹瀉是EXCLAIM 隊列中最常見的需要停止治療的AE。其他AE 包括皮疹、甲溝炎、食慾下降、皮膚乾燥、肌酐升高、口腔炎、嘔吐、痤瘡樣皮炎、瘙癢和澱粉酶升高。

值得注意的是，在EXCLAIM 隊列中，一名接受鉑類藥物治療的患者發生了與治療相關的心力衰竭死亡。

在EXCLAIM 隊列中，患者報告的結果數據表明，歐洲癌症研究和治療組織(EORTC) QLQ-LC13 的呼吸困難、咳嗽和胸痛評分平均較基線有所改善。使用mobocertinib的患者儘管胃腸道症狀評分惡化，但平均EORTC QLQ-C30 全球健康狀況/生活質量評分對比治療前保持基本不變。

[03] Patritumab Deruxtecan對EGFR-TKI耐藥的EGFR陽性NSCLC顯示出持久的療效

記者：Kristi Rosa

報告人：Pasi Jänne

根據2021年ASCO年會期間提交的一項Ⅰ期臨床試驗（NCT03260491）的數據，Patritumab deruxtecan（U3-1402）顯示出對EGFR TKI 耐藥的EGFR突變非小細胞肺癌(NSCLC)患者中產生具有臨床意義的持久療效。

Patritumab deruxtecan 是一種靶向HER3的抗體藥物偶聯物(ADC) ，以5.6 mg/kg 的劑量用於57 名之前接受過TKI 和鉑類化療(PBC)的患者中，取得了39% (95 % CI, 26%-52%) 的確認客觀緩解率(ORR)， 疾病控制率（DCR）為72%（59%-83%），中位無進展生存期（PFS）為8.2個月（95 %CI，4.4-8.3）。

值得注意的是，在之前接受過奧希替尼(Tagrisso) 和PBC治療的44 名患者中，ADC 的益處被證明是相似的，經確認的ORR 為39%（95% CI，24%-55 %），DCR 為68 %（95% CI，52%-81%），中位PFS 為8.2 個月（95% CI，4.0-未到達[NE]）。

“Patritumab deruxtecan解決了EGFR TKI 耐藥的EGFR突變NSCLC 中未滿足的需求。這種藥物的療效具有臨床意義和持久性。”主要研究作者、丹娜—法伯癌症研究所醫學教授Pasi A. Jänne博士在數據介紹中說。在觀察到已知EGFR-TKI耐藥機制的患者中，治療通常十分困難，而Patritumab deruxtecan的療效無論在有或沒有已知耐藥機制的患者中均有所體現。此外，在不同的基線HER3表達水平中也都觀察到了藥物的抗腫瘤活性。”

EGFR TKI 代表了EGFR突變的NSCLC 患者的治療標準，但這些藥物的療效受到獲得性耐藥機制的限制。根據Jänne 的說法，耐藥機制是多種多樣的，包括目標靶點突變的機制以及旁路改變。

“重要的是，在許多患者中，尤其是那些接受一線奧希替尼治療的患者，沒有發現可識別的耐藥機制。”Jänne 指出。

此外，EGFR TKI 進展後使用PBC 的療效有限，ORR 在25% 至44% 之間，中位PFS 在2.7 個月至6.4 個月之間。在EGFR TKIs 和PBC 進展後使用挽救療法也已證明產生的益處有限，中位PFS在2.8 個月至3.2 個月之間。

Patritumab deruxtecan 是一種ADC藥物，由3 個部分組成：完全人源抗HER3 IgG1 單克隆抗體patritumab，它通過基於四肽的可切割接頭共價連接到拓撲異構酶I 抑製劑有效載荷，後者是一種依沙替康衍生物。該藥物目前正在非小細胞肺癌、轉移性乳腺癌和結直腸癌中進行研究。

Ⅰ期劑量爬坡和擴展的U31402-A-U102 試驗納入了局部晚期或轉移性NSCLC 患者，這些患者的腫瘤含有EGFR突變，並且在先前的EGFR TKI 治療中出現了進展。

在試驗的劑量爬坡階段，EGFR TKI 耐藥、EGFR突變的NSCLC患者接受以下劑量的patritumab deruxtecan：6.4 mg/kg (n = 5)、5.6 mg/kg (n = 12)、4.8 mg/kg ( n = 15) 和3.2 mg/kg (n = 4)。“5.6-mg/kg被確定為用於擴展的劑量，”Jänne 指出。

在試驗的劑量擴展階段的隊列1 中，共有45 名患者接受了治療；這些患者患有EGFR突變的非小細胞肺癌腺癌，並且之前曾接受過EGFR TKI 治療和鉑類化療。

根據Jänne 的說法，療效評估總共包括57 名患者：45 名來自試驗的劑量擴展階段，12 名來自試驗的劑量遞增部分。評估是在合併的所有EGFR突變患者中進行的，中位隨訪時間為10.2 個月（5.2-19.9）。安全性評估包括劑量遞增和擴展隊列1 中的所有81 名患者。

 5.6-mg/kg 劑量的患者的中位年齡為65 歲（40-80），63% 為女性，60%患者的ECOG 體能狀態為1。這些患者在基線評估時的中位腫瘤直徑為54毫米（13-195） ， 47% 有中樞神經系統(CNS) 轉移病史。既往接受治療線數的中位數為4（1-9），100% 接受過EGFR TKI 治療（100%），91% 曾接受過PBC治療，40% 接受過免疫治療。值得注意的是，86% 的患者曾接受過奧希替尼治療。

其他數據顯示，在接受過TKI 和PBC 治療（n = 57）並對patritumab deruxtecan 產生緩解的患者中，2% 完全緩解，37% 部分緩解，33% 疾病穩定，16% 出現疾病進展，12% 的患者無法評估。在該亞組中，ADC 的中位緩解時間(TTR) 為2.6 個月（1.2-5.4），中位緩解持續時間(DOR) 為6.9 個月（95% CI，3.1-NE）。

Jänne 指出，既往接受奧希替尼和PBC 治療的患者亞組顯示出與總體療效人群相似的療效。

在觀察先前EGFR TKI 治療過程中產生的耐藥機制時，研究人員發現了多種機制，其中包括T790M和C797S等繼發突變；ERBB2和MET等擴增；Jänne 說，還有像BRAF這樣的重排。

“我們沒有發現有哪一類特定人群都有或沒有緩解，”Jänne 說。“在具有可識別耐藥機制的患者和沒有可識別耐藥機制但在先前的EGFR TKI 治療中出現進展的患者中，我們都觀察到了緩解的病例。”

研究人員還分析了有和沒有CNS 轉移病史的患者對ADC 藥物的反應。在有腦轉移病史的25 名患者中，使用patritumab deruxtecan 治療確認的ORR 為32%（95% CI，15%-54%），中位PFS 為8.2 個月（95% CI，4.0-NE）。在27 名沒有腦轉移病史的患者中藥物療效相似，確認的ORR 為41%（95% CI，22%-61%），中位PFS 為8.3 個月（95% CI， 3.0-NE）。

“儘管相當多的患者對治療有早期反應，但有些患者甚至在治療3 個月後就達到了首次緩解，”Jänne 指出。在數據截止時，32% 的患者（n = 18/57）仍在接受藥物治療。

作為Ⅰ期研究的一部分，還評估了療效相關的生物標誌物，並在可行的情況下，在治療前的活檢中檢測了所有患者的HER3 表達。在57 名患者中的43 名中可以評估HER3 表達，並且所有患者均表達HER3。

“我們還研究了從接受EGFR TKI開始治療的時間與HER3 表達之間是否存在相關性……並且沒有明確的相關性，”Jänne 說。“患者的HER3 表達水平很高，無論活檢是在同一天獲得，還是在上次EGFR TKI 治療後100 天以後獲得。”

此外，在細胞膜表達HER3 的不同範圍內H-scores的患者中均觀察到對ADC 的反應，這表明HER3 表達水平高和低的患者都可以實現緩解。

在治療開始前和治療過程中檢查患者的細胞游離DNA (cfDNA)；57 名患者中的40 名中可評估。研究人員檢查了在基線可檢測到cfDNA的患者，在治療第3週或第6週時是否有cfDNA清除。

“我們發現，在3 周和6 週時獲得cfDNA清除的患者比那些持續檢測到cfDNA 的患者更有可能產生緩解。” 這兩組的緩解率分別為68% 和19%。同樣，與治療後殘留cfDNA 的患者相比，在第3 週或第6 周清除cfDNA 的患者也獲得了延長的PFS。

關於安全性，所有接受5.6-mg/kg 劑量的患者都出現了patritumab deruxtecan 治療後的任何級別不良反應(TEAE)；11% 的TEAE 與治療中斷有關，21% 的TEAE導致劑量減少，37% 的TEAE導致治療暫停。7% 的患者(n = 4) 出現了導致死亡的TEAE：包括疾病進展(n = 2)、呼吸衰竭(n = 2) 和休克(n = 1)。74% 的患者出現了3 級或以上的TEAE。

此外，96% 的患者報告了與治療相關的AE (TRAEs)，其中54% 為3 級或以上。治療相關間質性肺病（ILD）的發生率為5%，沒有4 級或5 級，發病的中位時間為53天（13-130）。值得注意的是，沒有TRAEs與死亡相關。

5% 或更多患者出現3 級或以上TEAE，包括血小板計數減少、中性粒細胞計數減少、疲勞、貧血、呼吸困難、發熱性中性粒細胞減少、缺氧、白細胞計數減少、低鉀血症和淋巴細胞計數減少。

Jänne 總結說，更多的研究正在進行中，在HERTHENA-Lung01的Ⅱ期試驗(NCT04619004) 中，研究者正在對patritumab deruxtecan在TKIs和PBC進展的轉移性或局部晚期EGFR突變的NSCLC患者的療效進行驗證。在另一項Ⅰ期研究(NCT04676477) 中，該藥物與奧希替尼聯合治療在接受奧希替尼和PBC 治療後出現進展的局部晚期或轉移性EGFR突變的NSCLC患者。

[04] Pembrolizumab聯合同步放化療在NSCLC中引發顯著的抗腫瘤活性

記者：Shari Mycek

報告人：Salma Jabbour

根據2021年ASCO年會期間發布的II期KEYNOTE-799臨床試驗（NCT0363178）的最新結果，帕博利珠單抗（Keytruda）聯合同步放化療（cCRT）對不可切除的局部晚期III 期非小細胞肺癌（NSCLC）患者產生抗腫瘤活性，無論PD-L1 表達或腫瘤組織學表現如何。

“以往不可切除的局部晚期III期NCSLC患者的治療標準包括同步放化療，以及後續使用durvalumab作為鞏固治療，”新澤西州羅格斯癌症研究所臨床研究副主任Salma K. Jabbour博士在公佈數據時說道。“然而，大約20%至30%開始放化療的患者出現疾病進展或毒性反應，無法接受durvalumab作為鞏固治療，這代表了未滿足的臨床需求。帕博利珠單抗聯合同步放化療代表了一種有希望的治療方法。”

Jabbour介紹了非隨機、開放標籤的II期KEYNOTE-799研究的結果，並在之後又進行了3個月的隨訪。共有216名18歲或以上的患者參加了這項研究。所有患者均為不可切除、既往未經治療的經病理證實IIIA-C期NSCLC，可測量的疾病符合RECIST 1.1標準，ECOG為0或1，肺功能良好，7天內未接受全身免疫抑制治療。

患者分為2組：A組包括鱗癌和非鱗癌NSCLC患者（n=112）；B組僅包括鱗癌患者（n=102）。Jabbour報告數據的中位隨訪時間為A組18.5個月（13.6-23.8）和B組13.7個月（2.9-23.5），截止日期為2020年10月28日。

研究中的所有患者都接受了多達17個週期的pembrolizumab治療，按照每3週200 mg的劑量給藥。此外，A組中的患者還先接受了1個週期的卡鉑和紫杉醇治療，然後在第2和第3週期增加了標準的胸部放射治療，以及隨後的帕博利珠單抗單藥治療。B組中的患者接受相同劑量的帕博利珠單抗，聯合順鉑和培美曲塞，並在第2和第3 週期接受胸部放療，然後在第4至第17週期繼續接受帕博利珠單抗單藥治療。

主要終點是盲法獨立中央審查(BICR) 根據RECIST v1.1 標準評估的總體緩解率(ORR) 和3級或以上肺炎的發生率。次要終點包括無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性。

兩組的ORR均為70%：A組為70.5%（95%CI為61.2%-78.8%）；B組，70.6%（95%CI，60.7%-79.2%）。A組有3.6%的患者報告完全緩解，B組有4.9%的患者報告完全緩解。兩組均未達到中位緩解持續時間（DOR）、PFS或OS。超過四分之三的患者的DOR至少為1年（a組，79.7%；B組，75.6%）。A組12個月PFS發生率為67.1%，B組為71.6%。A組12個月的OS發生率為81.3%，B組為87%。

無論PD-L1 表達水平和組織學如何，均觀察到有緩解的病例。在A組中，PD-L1表達陰性者（TPS<1%）的ORR為66.7%，陽性表達者（TPS≥1%）的ORR為75.8%。在B組中，PD-L1表達陰性和陽性的ORR分別為71.4%和72.5%。在A組中，非鱗癌患者的ORR為69.2%，鱗癌患者的ORR為71.2%。B組所有患者均為非鱗癌。

“治療毒性是可控的，”Jabbour說，“我們注意到A組有9例（8.0%）和B組有7例（6.9%）發生3級或以上肺炎，她認為這與抗PD-1或PD-L1治療聯合放化療在III期NSCLC中的研究一致。A組72例（64.3%）和B組51例（50.0%）發生3-5級治療相關的不良反應。A組16.1%和B組9.8%的患者出現3-5級免疫介導的不良反應和輸液反應。”

II期KEYNOTE-799研究的結果，將有助於指導III期KEYLYNK-012 (NCT04380636)臨床試驗，KEYLYNK研究將著眼於提前將pembrolizumab 聯合同步放化療，同時聯合或不聯合奧拉帕尼(Lynparza)用於III 期NSCLC 患者，並將其與同步放化療後序貫免疫治療的標準治療進行比較。

[05] 一線 Avelumab 維持治療可改善各種部位及類型的晚期尿路上皮癌患者OS

記者：Gina Mauro

報告人：Thomas Powles

根據2021年ASCO年會期間公佈的Ⅲ期JAVELIN Bladder 100臨床試驗（NCT02603432）的事後分析結果，在多個此前未報導的一線鉑類化療後進展的晚期尿路上皮癌（UC）患者亞組人群，使用Avelumab（Bavencio）作為一線維持治療聯合最佳支持治療（BSC）與單純BSC 相比有顯著的生存獲益。

無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的獲益在以下亞組的患者都得到了確認：上尿路和下尿路腫瘤、轉移性疾病、不可切除的局部晚期或僅淋巴結陽性疾病、一線吉西他濱/卡鉑治療的PD-L1 陽性患者、癌症基因組圖譜(TCGA) 定義的腫瘤基因組亞型。但上述獲益未能在管腔亞型的患者中發現（HR，1.01；95% CI，0.403-2.509）。

此外，通過TCGA 亞型對關鍵免疫生物標誌物的分析，並不能預測avelumab 在一線維持治療中的獲益程度。

“總的來說，這種分子TCGA 分析似乎無法確定與avelumab維持治療相關的'贏家和輸家'。這很重要，因為這意味著我們未來需要轉向不同類型的生物標誌物，”主要研究作者、泌尿生殖腫瘤學教授、Barts 癌症中心主任Thomas Powles博士在演講中說。“我們今天在該領域增加了一些成果。我相信生物標誌物陽性和接受卡鉑治療亞組的患者是相關的，我還認為分子分析建立在我們已知的基礎上，並為我們指明了未來生物標誌物發展的不同方向。”

在Ⅲ期JAVELIN Bladder 100 研究中，發現在一線鉑類化療後未出現疾病進展的晚期尿路上皮癌患者中，與單純BSC治療 相比，avelumab聯合BSC 的一線維持治療可顯著提高生存率。總體而言，添加avelumab 的中位OS 為21.4 個月，單純BSC 的中位OS 為14.3 個月，前者死亡風險降低31%（HR，0.69；95% CI；0.56-0.86；單側P =0.0005 ）。

基於這些發現，FDA 於2020 年6 月批准了avelumab聯合BSC 的一線維持治療用於該患者人群。

另一項對JAVELIN Bladder 100 的分析表明，在所有分析的亞組中，都觀察到了這種方法實現的生存獲益，包括那些接受順鉑/吉西他濱或卡鉑/吉西他濱作為一線化療的患者。

在這項試驗中，一線化療未出現進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，按1:1 隨機分配接受一線維持治療：使用avelumab 聯合BSC (n = 350) 或單純BSC (n = 350 ) 直到疾病進展、不可接受的毒性或停藥。數據截止日期為2019 年10 月21 日。

該試驗的主要終點是全體患者和PD-L1 陽性患者的OS。事後分析在探索性亞組中進行，其定義為：原發腫瘤部位（上尿路與下尿路）、晚期疾病類型（化療前轉移性或不可切除的局部晚期疾病，或化療後僅淋巴結疾病） ）和TCGA 亞型（基底鱗狀、管腔、管腔浸潤或管腔乳頭狀）。

原發腫瘤部位和晚期疾病類型細分如下：上尿路（avelumab/BSC，n = 106；BSC，n = 81），下尿路（avelumab/BSC，n = 244；BSC， n = 269）、轉移性疾病（avelumab/BSC，n = 216；BSC，n = 215）、化療前不可切除的局部晚期腫瘤（雙臂n = 133）和化療後僅有淋巴結病灶（avelumab/ BSC，n = 48； BSC，n = 39）。

此外，將一線吉西他濱/卡鉑治療的PD-L1 陽性患者作為特定的目標人群進行分析。這些患者中有74 名接受了avelumab 聯合BSC治療，而54 名僅接受了單純BSC治療。

基線特徵在納入分析的各個亞組之間平衡性良好。

無論原發腫瘤部位或晚期疾病類型如何，均觀察到PFS 和OS 益處。然而，在下尿路原發腫瘤（HR，0.62；95% CI，0.477-0.802）、不可切除的局部晚期疾病（HR，0.40；95% CI，0.265-0.617）、或化療後僅有淋巴結的疾病（HR，0.55；95% CI，0.259-1.152），但研究人員同時指出，每組的患者和緩解事件的數量較少。

在探索性亞組中，avelumab/BSC 與單純BSC治療的PFS 結果差異跟上述結果相似：下尿路（HR，0.54；95% CI，0.434-0.673）、不可切除的局部晚期疾病（HR，0.44 ；95% CI，0.315-0.606 ) 和僅淋巴結疾病（HR，0.37；95% CI，0.205-0.669）。與OS 數據類似，管腔亞型與其他TCGA 亞型相比獲益最少（HR，0.73；95% CI，0.355-1.500）。

在基底鱗狀亞組中，avelumab/BSC（n = 46）和單純BSC治療的中位OS 為24.0 個月（95% CI，16.0-不可評估[NE]）和17.9 個月（95% CI， 12.7-NE）（ n = 44)，分別為（HR，0.62；95% CI，0.326-1.187）。在管腔亞組中，中位OS​​ 分別為23.8 個月（95% CI，12.5-NE；n = 30）和NE（95% CI，14.3-NE；n = 26）（HR，1.01；95% CI， 0.403-2.509）。

在管腔浸潤組中，avelumab/BSC 的中位OS 為19.9 個月（95% CI，18.2–NE）（n = 143），而單純BSC治療的中位OS 為14.3 個月（95% CI， 12.8-18.6）（n = 143） ；HR，0.68；95% CI，0.481-0.968）。最後，在管腔乳頭狀亞組中，中位OS​​ 為22.5 個月(95% CI, 18.2-26.0)， 使用avelumab/BSC (n = 61) 與13.4 個月(95% CI, 10.1-NE)單純BSC治療(n = 63; HR, 0.63; 95% CI, 0.370-1.079) ）。

進一步的數據顯示，在接受一線吉西他濱/卡鉑治療的PD-L1 陽性疾病患者中，avelumab 組的PFS（HR，0.61；95% CI，0.390-0.958）和OS（HR，0.67；95% CI， 0.393-1.137）更長。這些數據與總體研究人群一致。

具體而言，avelumab 聯合BSC 治療的中位OS 為24.0 個月（95% CI，18.6–NE），而單純BSC治療的中位OS 為16.1 個月（95% 9.4–NE）；中位PFS 分別為3.7 個月（95% CI，2.0-12.0）和2.4 個月（95% CI，1.9-3.7）。

Powles教授說：“在我看來，這些數據確實進一步支持了先通過化療來控制疾病，然後用avelumab 維持治療來持續這種控制，而不是直接給予一線免疫治療的方法，我認為這確實增加了該領域的知識。”

作者還指出，與其他TCGA 亞型相比，基底鱗狀亞型中的腫瘤細胞和CD8 陽性細胞的PD-L1 表達在整個腫瘤區域中更高。

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