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MJH和世易醫健合作推出ASCO Annual Meeting系列報導，分享ASCO年會及時的新聞資訊以及最具突破性臨床進展。

2021 ASCO 年會系列報導

[01] 一線卡瑞利珠單抗聯合化療可提高晚期食管鱗狀細胞癌的生存率

記者：Jessica Hergert

報告人：徐瑞華教授

根據2021 年ASCO 年會上報告的正在進行的第3 階段ESCORT-1st 試驗(NCT03691090)研究結果，與安慰劑加化療相比，卡瑞利珠單抗聯合化療作為晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）的一線治療，顯示出更優的總生存期(OS) 和無進展生存期(PFS)。

在中位隨訪10.8 個月（四分位距，7.3-14.3）時，卡瑞利珠單抗聯合化療的中位OS（n = 298）為15.3 個月（95% CI，12.8-17.3），而安慰劑加化療是12.0 個月（95% CI， 11.0-13.3)（n = 298；HR，0.70；95% CI，0.56-0.88；P = .001）。

根據獨立審查，卡瑞利珠單抗聯合化療的中位PFS 為6.9 個月（95% CI，5.8-7.4），而安慰劑/化療為5.6 個月（95% CI，5.5-5.7）（HR ，0.56；95% CI，0.46-0.68） ; P < .001)。

值得注意的是，在幾乎所有亞組分析中，在化療中加入卡瑞珠單抗後觀察到的OS 和PFS 獲益均普遍存在，無論是否存在肝轉移或PD-L1 表達水平。

“我們需要新的藥物和策略來改善晚期或轉移性ESCC患者的臨床結果，”主要研究者、中山大學癌症中心主席醫學腫瘤學教授、華南腫瘤學國家重點實驗室主任，徐瑞華博士在介紹數據時說。“這種聯合策略有可能成為這一人群新的標準一線治療方法。”

ESCC代表了亞洲食管癌最主要的組織學亞型。這種疾病在中國尤為常見，其中ESCC 佔所有食管癌的90%。此外，中國的發病率佔全球所有ESCC 病例的一半以上。

目前，紫杉醇和順鉑雙聯化療是我國ESCC患者的標準治療方案；然而，預後仍然很差，中位OS​​ 通常不會超過13 個月，徐教授解釋說。

卡瑞利珠單抗是一種人源化抗PD-1 單克隆抗體，作為晚期或轉移性ESCC 患者的二線治療顯示出有希望的抗腫瘤活性。Ⅲ期ESCORT 試驗(NCT03099382) 的結果表明，在這種情況下，卡瑞利珠單抗與化療相比，OS、總體緩解率(ORR) 和緩解持續時間(DOR) 有所改善。

基於這些發現，中國國家藥品監督管理局批准卡瑞珠單抗用於晚期或轉移性ESCC 患者的二線治療。

“免疫療法與細胞毒藥物的組合在多種腫瘤類型中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，但我們缺乏食管癌的臨床證據。”徐教授說。

符合入組條件的患者為未經治療、經組織學或細胞學證實的晚期或轉移性ESCC，至少有1 個可測量的病變，ECOG 體能狀態(PS) 為0 或1。

患者以1:1 的比例分別隨機接受每3 週200 mg 靜脈注射卡瑞珠單抗聯合175 mg/m2 紫杉醇和75 mg/m2 順鉑治療少於等於6 個週期，或安慰劑加化療。患者接受治療直至疾病進展、不可接受的毒性、同意書撤銷、死亡或開始治療後最多2 年。

根據肝轉移和既往根治性放化療情況對患者進行分層。

獨立審查的PFS 和OS 作為研究的共同主要終點；研究者評估的PFS、ORR、疾病控制率(DCR)、DOR、OS 率、安全性和健康相關生活質量(HR-QOL) 作為次要終點。

總共對751 名患者進行了篩選，其中506 名進入隨機分組。在包含卡瑞利珠單抗組中，298 名患者接受了治療，220 名患者完成或中止了計劃的治療，78 名患者在數據截止時仍在接受治療。在含有安慰劑的組中，297 名患者接受了治療，270 名患者完成或中止了計劃的治療，27 名患者在數據截止時仍在接受治療。

兩組的基線患者特徵相似。患者的中位年齡為62 歲，大多數為男性，ECOG PS 為1。

每組中約有一半的患者有1 個器官發生轉移，其他則有2 個或更多器官發生轉移。在兩組患者中，淋巴結是最常見的轉移部位，其次是肺、肝和骨。

在卡瑞利珠單抗組中，55.7% 的患者有1% 或更高的PD-L1 表達，49.3% 的患者有5% 或更高的PD-L1 表達，34.9% 的患者有10% 或更高的PD-L1 表達。這些比率在安慰劑組中相似。

在接受卡瑞利珠單抗治療的患者中，既往治療包括手術（39.9%）、抗腫瘤藥物（25.2%）和放療（18.1%）；這些結果與接受含安慰劑方案的患者的結果相似。

該研究的其他發現表明，分別在72.1%（n = 215；95% CI，66.7%-77.2%）的卡瑞利珠單抗/化療與62.1%（n = 185；95% CI，56.3%- 67.6%) 的安慰劑/化療患者中觀察到客觀緩解。疾病控制率分別為91.3% (n = 272; 95% CI, 87.5%-94.2%) 和88.9% (n = 265; 95% CI, 84.8%-92.3%)。

含卡瑞利珠單抗組的最佳總體治療反應由完全緩解（CR；6.7%，n = 20）、部分緩解（PR；65.4%，n = 195）和疾病穩定（SD；19.1%；n = 57）組成。在該組中，4.7% 的患者(n = 14) 經歷了疾病進展，4% (n = 12) 無法評估。

含安慰劑組的最佳總體治療反應包括CR（3.7%；n = 11）、PR（58.4%；n = 174）和SD（26.8%；n = 80）。5% 的患者(n = 15) 發展為疾病進展，0.7% (n = 2) 無法判斷最佳療效，5.4% (n = 16) 無法評估。

此外，卡瑞利珠單抗/化療的中位DOR 為7.0 個月（95% CI，6.1-8.9），而安慰劑/化療為4.6 個月（95% CI，4.3-5.5）。

關於安全性，在99.3% 的卡瑞利珠單抗/化療患者中觀察到治療相關不良反應(TRAE)，而安慰劑/化療患者為97.0%。其中，63.4% 和67.7% 分別為3 級或更高級別的TRAE，30.2% 和23.2% 分別為嚴重TRAE。

導致任何治療暫停的TRAE 發生在接受含卡瑞珠單抗方案和接受含安慰劑方案的患者中分別為45.3% 和23.9%。導致任何治療中斷的TRAE 分別發生在12.1% 和9.4% 的患者中。導致死亡的TRAE 分別發生在3.0% 和3.7% 的患者中。

導致任何治療暫停的TRAE 發生在接受含卡瑞珠單抗方案和接受含安慰劑方案的患者中分別為45.3% 和23.9%。導致任何治療中斷的TRAE 分別發生在12.1% 和9.4% 的患者中。導致死亡的TRAE 分別發生在3.0% 和3.7% 的患者中。

“卡瑞利珠單抗加化療具有可控的安全性，類似於單獨化療，並且沒有發現新的安全性警戒信號，”徐教授說。

HR-QOL 評估表明，與接受安慰劑/化療的患者相比，接受卡瑞珠單抗/化療的患者在治療後整體健康狀況惡化和疼痛的風險較低。與安慰劑加化療相比，卡瑞利珠單抗加化療還降低了進食惡化、吞嚥困難和窒息的風險。

“基於這項試驗，我們正在提交新藥申請，以尋求中國國家藥品監督管理局批准卡瑞珠單抗聯合化療治療未經治療的晚期或轉移性ESCC，”徐教授總結道。

[02] 一線依魯替尼在CLL 中產生7 年生存獲益

記者：Matthew Fowler

報告人：Paul Barr 博士

與苯丁酸氮芥相比，一線治療中給予單藥依魯替尼(Imbruvica) 在治療慢性淋巴細胞白血病(CLL) 患者的7 年隨訪中保持了無進展生存期(PFS) 和總生存期(OS) 獲益——根據2021 年ASCO 年會演講提供的數據。

此外，3 期RESONATE-2 研究(NCT01722487) 中的依魯替尼一線治療在長期隨訪中沒有報告新的安全性警戒信號。

“總體而言，在迄今為止最長的長達7 年的隨訪中，從一線Bruton 酪氨酸激酶靶向治療的Ⅲ期研究開始，單藥依魯替尼與苯丁酸氮芥相比提供更能持續的PFS 和OS 獲益，” 羅切斯特大學醫學中心威爾莫特癌症研究所醫學副教授兼臨床試驗辦公室主任Paul M. Barr 在介紹數據時說。

共有269 名既往未治療的65 歲或以上的CLL 或小淋巴細胞淋巴瘤患者按1:1 隨機分配至依魯替尼或苯丁酸氮芥。中位隨訪時間為6.2 年（範圍，0.06-7.2）。

總體而言，在長達7 年的隨訪中，未達到依魯替尼組患者的中位PFS（HR，0.160；95% CI。0.111-0.230），即進展或死亡風險降低84%。

據估計，在6.5 年時，61%依魯替尼組的患者和9%苯丁酸氮芥組的患者無進展存活。

研究人員在海報展示中解釋說：“依魯替尼與苯丁酸氮芥相比，在亞組分析因素（包括高風險基因組特徵和其他基線臨床特徵，如晚期和巨塊病變）中保持了更高的益處。”

在通過細胞遺傳學狀態評估PFS 時，研究小組發現，與接受苯丁酸氮芥的患者相比，接受依魯替尼治療的del(11q) 患者的疾病進展或死亡風險降低了97%；在沒有del(11q) 的情況下，減少了80%。此外，接受依魯替尼和苯丁酸氮芥的del(11q) 患者的PFS 率分別為60% 和0%。對於那些沒有del(11q) 的人，相應的比率分別為61% 和13%。

使用依魯替尼的IGHV未突變患者的PFS 率為62%，而苯丁酸氮芥為2%。對於IGHV 突變患者，依魯替尼和苯丁酸氮芥的發生率分別為67% 和18%。

總體人群的OS 率在依魯替尼組顯著提高，估計78% 的患者在6.5 年的隨訪中存活，死亡風險降低49%。

這項開放標籤、多中心、國際研究的結果主要包括PFS、OS、總體反應率(ORR) 和安全性。

至於安全性和不良反應(AE)，接受依魯替尼治療的患者的停藥率仍然很低。患者因AE (23%)、疾病進展(12%)、死亡(8%)、患者退出(7%) 和研究者決定(3%) 而停用一線依魯替尼。

研究人員寫道：“根據不同的AEs採取相應的主動劑量管理（劑量保持和減少），使得大多數需要劑量管理的患者能夠繼續受益於依魯替尼治療。”

近一半的患者在7 年時仍繼續接受依魯替尼治療並接受調查小組的隨訪中。

[03] Zenocutuzumab在多種NRG1+ 癌症中顯示出臨床療效

記者：Kyle Doherty

報告人：Alison Schram 博士

根據對正在進行的Ⅰ/Ⅱ期eNRGy 研究(NCT02912949) 和全球早期訪問計劃的匯總數據的分析，Zenocutuzumab (MCLA-128) 是NRG1 融合陽性癌症患者的一種有前景的新型靶向治療選擇——來自2021 年ASCO 年會中演講報導的數據。

在45 名接受Zenocutuzumab 治療的可評估患者中，確認的總體緩解率(ORR) 為29%。具體而言，12 名胰腺癌(PDAC) 患者、24 名非小細胞肺癌(NSCLC) 患者和9 名其他NRG1 融合陽性癌症患者的ORR 分別為42%、25% 和22%。此外據報導有34 名患者（76%）出現了腫瘤縮小。

“Zenocutuzumab 在經治的NRG1 融合陽性胰腺癌中非常有效，具有快速而持久的反應，” 該試驗主要研究者，紐約紀念斯隆凱特琳癌症中心的醫學腫瘤學家Alison M. Schram 醫學博士說。“在多種NRG1 融合陽性癌症類型中都有療效，並且具有極好的耐受性安全性。”

NRG1 是一種與HER3 結合的配體，已被證明是具有臨床活性的靶點，並且攜帶NRG1 融合的腫瘤對HER2 和HER3 導向療法敏感。Zenocutuzumab 是一種雙特異性、人源化、全長的IgG1 抗體，具有更強的抗體依賴性細胞介導毒作用，可抑制HER3 信號通路。該藥物先前已在多種腫瘤類型中顯示出單藥抗腫瘤活性，特別是在Ⅰ/Ⅱ 期試驗(NCT02912949) 中，在接受HER2 治療後疾病進展的轉移性乳腺癌患者、尤其是既往經過多種治療的患者。

eNRGy 共招募了61 名NRG1 基因融合的局部晚期、不可切除或轉移性實體腫瘤的成年患者。患者以前接受過或無法接受標準治療，並且ECOG 體能狀態為2 或更低。數據截止日期為2021 年4 月13 日，此時47 名患者被納入主要分析人群。

主要終點是研究者評估的ORR。次要終點包括中央獨立放射科醫師審查的ORR、反應持續時間和安全性。Zenocutuzumab 每2 週以750 mg 的劑量靜脈給藥，直至疾病進展。每8 週進行一次腫瘤評估。主要分析人群是在截止時間進行至少1 次基線後腫瘤評估的患者。

PDAC 隊列中的中位年齡為47.5 歲（22-72），在NSCLC 和籃子/其他組中分別為58 歲（32-84）和63 歲（31-81）。籃子隊列包括患有乳腺癌(n = 3)、原發灶未知(n = 2) 和其他(n = 5) 癌症的患者。在PDAC、NSCLC 和籃子隊列中，zenocutuzumab 治療的中位持續時間分別為5.7 個月（1-19）、4.6 個月（1-12）和5.0 個月（2-10）。

患者先前接受治療線數的中位數為2 （0-6）。主要分析人群中幾乎所有患者都患有轉移性疾病（n = 46），8 名患者（17%）之前接受過阿法替尼（Gilotrif）治療。在數據截止時，19 名患者仍在接受治療，其中7 名患有PDAC，6 名患有NSCLC，6 名患有其他癌症。停止治療的最常見原因是疾病進展(53%)。

在對PDAC 隊列的進一步分析中，確認的部分緩解率為42%（90% CI，18%-69%），50% 的患者報告疾病穩定，9 名患者出現腫瘤縮小。這些患者接受了多種既往治療，治療線中位數為2.5（1-4）。此外，100% 的CA 19-9 測量患者（n = 11）在隨訪分析中較基線下降超過50%。

除了PDAC 患者外，Schram 還介紹了一名48 歲男性患者的病例研究，該患者患有-NGR1 陽性膽管癌，肝、肺和淋巴結轉移。患者接受了zenocutuzumab 作為二線化療後的三線治療。“患者的腫瘤迅速縮小，CA 19-9 正常化，治療後持續PR超過5 個月，”施拉姆說。

具體而言，32%的患者觀察到腫瘤縮小，84%的患者觀察到CA 19-9 下降（120 U/mL 至20 U/mL）。在數據截止時，患者已接受了7 個週期的Zenocutuzumab 並且治療正在進行中。

在安全性方面，最常見的全級別不良反應(AE) 包括虛弱/疲勞(35%)、腹瀉(30%) 和貧血(20%)。大多數AE 為1 級或2 級，並且沒有患者因為毒性而需要減少劑量。Schram 指出，沒有嚴重的胃腸道毒性、皮膚毒性和臨床心臟毒性。2021 年1 月，FDA 授予Zenocutuzumab 快速通道審批認證，用於治療攜帶NRG1 基因融合併在標準治療後進展的轉移性實體瘤患者。

“這是NRG1 融合作為可用藥的致癌驅動因素的首次前瞻性臨床驗證，” Schram說。“這也是首次證明有效靶向基因組變異配體的治療，並且首次證明基於抗體的療法可以靶向癌蛋白融合。Zenocutuzumab 是首個針對NRG1 融合陽性癌症的基因組靶向療法，提供了潛在的新治療標準。”

[04] 脂質體伊立替康組合改善膽道癌患者的預後

記者：Brittany Lovely

報告人：Changhoon Yoo 博士

NIFTY Ⅱ期試驗(NCT03524508) 的數據表明，脂質體伊立替康(Onivyde) 聯合5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(5-FU/LV) 可顯著改善一線吉西他濱/順鉑治療後疾病進展的轉移性膽道癌的無進展生存期(PFS) 和總生存期(OS) ——來自2021 年ASCO 年會上公佈的結果。

在中位隨訪11.8 個月時，接受脂質體伊立替康加5-FU/LV 治療的患者（n = 88）的中位PFS 為7.1 個月（95% CI，3.6-8.8），而僅接受5-FU/LV 治療的患者(n = 86)為1.4 個月（95% CI , 1.2-1.5)，前者相對於後者的疾病進展風險降低44%（HR，0.56；95% CI，0.39 -0.81；P = .0019）。中位OS 分別為8.6 個月（95% CI，5.4-10.5）和5.5 個月（95% CI，4.7-7.2）（HR，0.68；95% CI，0.48-0.98；P = 0.349）。

“脂質體伊立替康加5-FU/LV 應被視為晚期膽道癌患者在吉西他濱/ 順鉑進展後的標準治療方法之一，” Changhoon Yoo 醫學博士在演講中說。Yoo 補充說，在“針對盲法獨立中央審查評估的PFS、研究者審查評估的PFS 和OS 的預先計劃的亞組分析中觀察到了益處，所有這些都支持脂質體伊立替康聯合5-FU /LV，並且有沒有顯著的相互作用。”

Yoo 是韓國首爾蔚山大學醫學院和牙山醫學中心的腫瘤學助理教授。

脂質體伊立替康是一種拓撲異構酶抑製劑，含有SN-38，這是伊立替康的一種活性代謝物，可與拓撲異構酶1-DNA 複合物可逆結合併防止單鏈斷裂的重新連接。基於3 期NAPOLI-1 試驗(NCT01494506) 數據，該藥物被批准用於治療吉西他濱難治性的轉移性胰腺癌患者。

研究人員假設，由於腫瘤基質的生物學相似性，脂質體伊立替康會在膽道癌患者中引起類似的反應。隨機Ⅱ期NIFTY 試驗招募了根據RECIST v1.1 標準至少有1 個可測量病變的轉移性膽道癌患者。患者還必須在一線吉西他濱/順鉑後確認放射學進展，既往未接受二線化療，器官功能正常，ECOG 體能狀態為0 至1。

患者按在根治性手術前的腫瘤部位（肝內與肝外/膽囊），以及他們所在的治療中心進行分層。總共174 名患者隨機接受第1 天70 mg/m2 脂質體伊立替康加第1-2 天5-FU (2400 mg/m2) 加LV（第1 天400 mg/m2 每2 週或5- FU/每2 週LV 一次），直到根據研究者審查的疾病進展或出現無法耐受的毒性。

主要終點是盲獨立審查委員會(BICR) 的PFS。次要終點包括研究者評估的PFS、OS、總體反應率(ORR)、EORTC QLQ-C30 評估的生活質量和安全性。從第1 週期的第1 天起每6 週完成一次CT 或MRI 放射學腫瘤評估。

兩個治療組的組間平衡性良好。脂質體伊立替康加5-FU/LV 組的中位年齡為63 歲（38-84），而單獨5-FU/LV 組的中位年齡為65 歲（37-80）。肝內癌在各組中最常見（分別為39.8% 和45.3%），其次是膽囊癌（35.2% 對25.6%）和肝外癌（25.0% 對29.1%）。一線吉西他濱的中位持續時間為5.1 個月，大多數患者之前未接受過根治性手術，比例分別為70.5% 和66.3%。

來自BICR 評估審查的其他PFS 數據顯示，脂質體伊立替康加5-FU/LV 組的6 個月PFS 率為55.7%（95% CI，44.7%-66.6%），而5-FU/LV組為26.2%（95% CI，16.6%-35.8%）。

研究人員評估的PFS 數據顯示出類似結論，支持添加脂質體伊立替康。聯合組的中位PFS 為3.9 個月（95% CI，2.7-5.2），而5-FU/LV 組為1.6 個月（95% CI，1.3-2.2）（HR，0.48；95% CI，0.34 ） -0.69；P < .0001)。6 個月PFS 率分別為30.6%（95% CI，20.6%-40.5%）和11.6%（4.9%-18.4%）。

研究者還報告了兩種方案的OS 率。脂質體伊立替康組的6 個月OS 率為60.7%（95% CI，50.3%-71.2%），而5-FU/LV 組為45.9%（35.3%-56.5%）。1 年OS 率分別為35.4%（95% CI，24.9%-45.9%）和22.4%（95% CI，13.1%-31.7%）。

根據BICR 評估，伊立替康脂質體加5-FU/LV 的ORR 為14.8%，而單獨使用5-FU/LV 的ORR 為5.8%（P = .0684）。脂質體伊立替康組有一半患者病情穩定，14.8% 有部分緩解，而5-FU/LV 組分別為29.1% 和5.8%。5-FU/LV 組超過一半的患者出現疾病進展(64.0%)，而脂質體伊立替康組為29.5%。兩組均無完全緩解。研究者評估的審查報告了類似的結論。

“脂質體伊立替康加5-FU/LV 的安全性與之前針對胰腺癌的NAPOLI-1 試驗中所見的一致，”Yoo 解釋說。“中性粒細胞減少症和疲勞是脂質體伊立替康加5-FU/LV 組最常見的任何級別和3 級和4 級不良事件，”他說。

具體而言，在脂質體伊立替康加5-FU/LV 組中，33.0% 的患者報告了任何級別的中性粒細胞減少症，而在5-FU/LV 組中為3.5%。3 級或4 級中性粒細胞減少症的發生率分別為23.9% 和1.2%。據報導，脂質體伊立替康組有30.7% 的患者出現任何級別的疲勞，而5-FU/LV 組為19.8%；3 級或4 級發病率分別為12.5% 和3.5%。

“我們使用EORTC QLQ-C30 問卷在超過8 個治療週期評估了患者的生活質量，”Yoo 說。“兩組的整體生活質量都得到了很好的保留，並且兩組的全球健康相關的生活質量沒有臨床意義的差異。”

最後，脂質體伊立替康加5-FU/LV 組中34.9% 的患者繼續接受研究後治療，最常見的治療是氟尿嘧啶加順鉑或奧沙利鉑(17.4%)。在5-FU/LV 組中，31.8% 的患者繼續接受治療後治療，其中最常見的是帕博利珠單抗（Keytruda；11.8%）。

Yoo 最後指出，儘管該研究僅在韓國進行，但該研究具有足夠的置信度和說服力，並設計了細緻的腫瘤療效評估，因此該組合應被視為治療二線膽道癌患者的一種選擇。

[05] 司美替尼在兒科和AYA 難治性實體瘤的療效中並非來自MAPK基因表達驅動

記者：Gina Mauro

報告人：Olive Eckstein 博士

根據2 期國家癌症研究所(NCI) 的隊列研究結果，在RAS/RAF/MAPK1/2-ERK 通路中存在可操作突變的兒童和年輕成人難治性癌症患者中，司美替尼未引起臨床活性- 在2021 年ASCO 年會上展示的兒童腫瘤學組(COG) 兒科MATCH 試驗(NCT03155620)演講。

儘管該藥物耐受性良好，但司美替尼未觀察到客觀反應。3 名患者使用該藥物達到穩定疾病，而15 名患者疾病進展。1 名患者不可歸類為RECIST，1 名患者不可評估。此外，6 個月無進展生存(PFS) 率為15%（95% CI，4%-34%）。

“在這群患有多種難治性癌症的兒童中，司美替尼通常耐受性良好。不幸的是，沒有觀察到客觀反應，” 該試驗調查員，德克薩斯兒童醫院/貝勒醫學院的醫學博士Olive S. Eckstein 在會議期間的演講中說。“當我們設計這些試驗時，未來要討論和考慮的重點是組織學和突變狀態。我們在這裡了解到，單獨的MAPK 通路突變狀態不足以預測對司美替尼單藥治療的反應。”

Eckstein 解釋說，儘管兒科癌症具有跨越多種疾病組織學的可靶向分子改變，類似於成人惡性腫瘤，但個體基因改變的低頻率使得評估兒科腫瘤中的靶向藥物具有挑戰性。

已知幾種惡性腫瘤具有高頻率的MAPK 通路突變，例如RAS（毛細胞白血病、黑色素瘤和甲狀腺乳頭狀癌）、BRAF（毛細胞白血病、黑色素瘤、朗格漢斯細胞組織細胞增生症和甲狀腺乳頭狀癌），以及MEK1/2（結直腸癌、神經膠質瘤、朗格漢斯細胞組織細胞增生症和卵巢癌）。在這些通路突變中，RAS 是最常見的，佔22%，其次是BRAF (7%)、MEK1/2 (<1%) 和ERK（罕見）。

司美替尼是一種有效的、口服生物可利用的MEK1/MEK2 選擇性抑製劑，可減弱RAS-RAF-MEK1/2-ERK 級聯反應，減少細胞增殖，並促進促凋亡信號轉導。TKI 先前已在兒科腦腫瘤聯盟的1 期低級別膠質瘤試驗中顯示出療效；2 由於這些數據，研究人員選擇不將該患者亞組納入該篩查方案。

司美替尼也被FDA 批准用於治療2 歲或更年輕的叢狀神經纖維瘤患者。

在2021 年ASCO 年會上公佈的數據是NCI-COG 兒科MATCH 試驗(APEC1621SC) 的一部分，該試驗有助於對美國兒科和年輕成人患者的難治性癌症進行分子分析。年齡在1 歲至21 歲之間的難治性實體瘤、淋巴瘤和組織細胞增生症患者必須具有可測量的疾病和足夠的體能狀態。

在進入腫瘤測序篩選方案之前，患者對他們的腫瘤進行了活檢。如果檢測到RAS/RAF/MAPK1/2-ERK 通路中的可操作突變——NF1、NRAS、KRAS、HRAS、ARAF、MAP2K1、GNA11、GNAQ 突變或BRAF 突變或融合——患者被納入兒科MATCH 的司美替尼子協議(APEC1621E)，試驗的E 組，旨在測試司美替尼在復發腫瘤兒童中的耐受性和有效性，其中包含分子MAPK 通路改變。

此外，在該子協議中，患者需要滿足標準的第2 階段協議標準，包括器官功能和洗脫期。FFPE 腫瘤樣本被集中處理，靶向Oncomine 在3 個實驗室進行協調和執行。

司美替尼單一療法以25 mg/m2 每天兩次口服給藥，最大劑量為75 mg/m2，最多2 年，以28 天為周期。反應每隔一個週期評估3 次，然後每3 個週期評估一次。

Eckstein 指出，如果在至少3 名具有相同組織學的患者中觀察到客觀反應，該試驗將具有組織學特異性擴展隊列的潛力。

研究的主要終點是ORR；次要終點包括PFS 和耐受性。

該試驗招募了21 名患者，其中20 名有資格接受司美替尼治療。一名患者被認為不合格，因為他們患有低級別膠質瘤。中位年齡為14 歲（範圍，5-21 歲），50% 的患者為男性。大多數患者(n = 15) 是白種人，非洲裔美國人、亞洲人和美洲原住民各有1 名患者。沒有報告兩名患者的種族。

在RAS基因中發現了11個熱點突變：KRAS（n=8）、NRAS（n=3）和HRAS（n=1）；7 名患者在BRAF V600E 中有失活的NF1 突變，2 名患者有激活的錯義突變。

最常見的腫瘤組織學亞型是中樞神經系統星形細胞瘤（n = 7），其中有BRAF突變（n = 2）、NF1（n = 2）、KRAS（n = 1）、NF1加PTEN（ n = 1） ), 和KRAS 加NF1 (n = 1);和橫紋肌肉瘤，其中有NRAS 突變（n = 2）、KRAS（n = 4）和HRAS 突變（n = 1）。

其他腫瘤組織學為癌（n = 2）、神經母細胞瘤、叢狀神經纖維瘤、卵黃囊瘤和其他肉瘤（各n = 1）。癌含有KRAS和NF1各1個突變，1個NRAS突變的神經母細胞瘤，NF1加BRCA2叢狀神經纖維瘤，1個KRAS卵黃囊瘤，以及1個NF1突變的其他肉瘤。

完成周期的中位數為2（範圍，1-13），數據截止日期為2020 年12 月31 日。

在3 名SD 患者中，1 名患有高級別NF1-PTEN 突變型膠質瘤並接受了6 個週期的治療直至疾病進展，第二名患有高級別KRAS 突變型膠質瘤並接受了12個週期直至疾病進展，以及第三位患者患有NF1-BRCA2 突變叢狀神經纖維瘤，並接受了13 個週期的治療，直到出現4 級肌酸激酶(CPK) 升高。

可能與司美替尼治療相關的不良反應包括淋巴細胞減少、葡萄膜炎和血栓栓塞事件（各n = 1；均為3 級）、CPK 升高（n = 1；4 級）以及通過導致死亡的肺栓塞引起的血栓栓塞事件（ n = 1；5 級）。死亡的患者患有腺癌，並接受了11 天的治療。

未來的方向應側重於識別膠質瘤反應者和非反應者的組織學、分子和臨床特徵，以及確定對MEK 抑製劑作為單一藥物的預測反應的生物學特徵，並探索與司美替尼或其他MEK 抑製劑聯合使用的協同作用。Eckstein 總結道，靶向藥物或細胞毒性藥物。

[06] 拉羅替尼在TRK 融合癌症中取得顯著療效

記者：Hayley Virgil

報告人：David Hong 博士

根據在2021 年ASCO 年會演講公佈的綜合數據結果，高度選擇性、具有中樞神經系統(CNS) 活性的TRK 抑製劑拉羅替尼(Vitrakvi) 在TRK 融合癌患者中取得了令人鼓舞的緩解率，包括在基線時有CNS 轉移的患者。

綜合數據集中接受藥物治療的患者(n = 218) 的總體緩解率(ORR) 為75%（95% CI，68%-81%），而基線時CNS 轉移的患者（n = 19 ) 的ORR 為73% (95% CI, 45%-92%)。

在中位隨訪20.3 個月後，總體患者群體的中位無進展生存期(PFS) 為35.4 個月（95% CI，23.4-55.7），而24 個月的PFS 率為57%，而36-月PFS 率為48%。此外，中位隨訪22.3 個月後，未達到中位總生存期(OS)（95% CI，不可評估[NE]-NE），患者24 個月的OS 率為81%，並且36 個月OS率為77%。

“這個由218 名TRK 融合癌症患者組成的擴展隊列顯示出持久和穩定的客觀反應，”德克薩斯大學MD 安德森癌症中心癌症醫學部研究性癌症治療學系副主任David S. Hong 醫學博士，在介紹數據時說。“這些結果支持常規NTRK 基因融合檢測，無論腫瘤類型如何。”

NTRK 基因融合是幾種成人和兒童腫瘤類型的致癌驅動因素。它們可發生在80% 以上的某些罕見癌症中，例如嬰兒纖維肉瘤，以及不到1% 的常見癌症類型，例如肺癌。由於對其自然病程經過的認識有限，以及對標準治療的療效不佳，NTRK 融合被認為是預後不良的因素，成為一個重要的有待解決的需求。

拉羅替尼是一種首創的TRK 抑製劑，於2018 年11 月被FDA 批准用於患有TRK 融合癌的成人和兒童患者。該藥物之前在成人和兒童非CNS原發TRK 融合陽性實體瘤患者群體中的ORR 為79%（n = 159) 。

該分析報告了更新的療效和安全性數據，並進行了更長的隨訪。擴展數據集包括在3 項研究中接受過拉羅替尼治療的TRK 融合陽性腫瘤成人和兒童患者：一項包括13 名晚期實體瘤患者的Ⅰ 期試驗(NCT02122913)；Ⅰ/Ⅱ 期SCOUT 試驗( NCT02637687)，招募了79 名年齡在21 歲或以下的晚期實體瘤兒科患者；Ⅱ期NAVIGATE 籃子試驗(NCT02576431)，招募了126 名患有TRK 融合的晚期實體瘤的成人和青少年患者。

綜合來說，這些試驗包括了218 名非CNS原發TRK 融合陽性癌症患者。Larotrectinib 在成人患者中以100 mg 每天兩次(BID) 的劑量給藥，在兒科患者中以100 mg/m2 BID 的劑量給藥，最大劑量為100 mg BID。

主要終點是ORR，關鍵次要終點包括PFS、OS、反應持續時間(DOR) 和安全性。

分析中報告的最常見的腫瘤類型包括軟組織肉瘤(26%)、嬰兒纖維肉瘤(20%)、甲狀腺(13%)、唾液腺(11%) 和肺(9%)。其他惡性腫瘤包括結腸(4%)、黑色素瘤(3%)、乳腺(3%) 和胃腸道間質瘤(2%)。

在分析的患者中，中位年齡為38 歲（0.1-84），9% 的患者在入組時已知CNS 轉移。總共有52% 的患者的ECOG 體能狀態為0，36% 的體力狀態為1，11% 的患者為2，1% 的患者為3。患者接受了中位數為1種的既往治療（1-10），27% 的人沒有接受過治療，28% 的人接受1 種，19% 的人接受2 種，26% 的人接受3 種或更多。此外，44% 的患者NTRK1 陽性，3% 的患者有NTRK2陽性，53% 的患者有NTRK3陽性。

其他數據表明，整合數據集中22% 的患者達到完全緩解(CR)，53% 達到部分緩解(PR)，16% 疾病穩定，6% 疾病進展，3% 未確定。在基線時有CNS 轉移的患者隊列中，73% 達到PR，13% 病情穩定，13% 發展為疾病進展。

“無論腫瘤類型如何，Larotrectinib 都是有效的，83% 的患者出現腫瘤縮小，”Hong 補充道。

治療持續時間為0.03 至60.4 個月，中位反應時間為1.84 個月（0.89-9.07）。在數據截止時，所有患者中有一半(n = 108) 仍在接受治療，而22% (n = 48) 在進展後繼續接受治療。

中位隨訪22.3 個月後，中位DOR 為49.3 個月（95% CI，27.3-NE），而24 個月DOR 率為64%，36 個月DOR 率為54%。

在安全性分析中沒有觀察到新的安全性警戒信號，其中包括53 名接受治療超過24 個月的患者。治療相關不良反應(TRAE) 的嚴重程度主要為1 或2 級，2% 的患者因TRAE 停止治療。總共有18% 的患者出現了3 級或4 級TRAE。

最常見的4 級TRAE 包括1 名患者報告的中性粒細胞計數減少(1%)、ALT 增加(1%) 和天冬氨酸轉氨酶(AST) 增加。此外，常見的3 級TRAE 包括中性粒細胞計數減少(6%)、丙氨酸轉氨酶(ALT) 增加(2%)、AST 增加(1%) 和體重增加(1%)。

4 級治療後出現的AE (TEAE) 包括中性粒細胞計數減少(2%)、ALT 增加(1%) 以及AST 和便秘，兩者均在一名患者中報告。此外，3 級TEAE 包括中性粒細胞計數減少(10%)、貧血(8%) 和體重增加(5%)，而1/2 級TEAE 包括咳嗽(33%)、嘔吐(31%) 和便秘。31%）。

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