【國際臨床試驗巡禮】第一季

醫學匯｜2021 ASCO 年會系列第四日報導

撰文專欄：世易醫健

日期2021-06-16

2021 ASCO 年會系列第四日報導

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2021 ASCO 年會系列報導

[01] 利沙夫托(Lisaftoclax)在復發/難治性CLL/SLL 和其他血液腫瘤中初步顯示出安全性和有效性

記者：Kristi Rosa

報告人：Sikander Ailawadhi 博士

根據2021 ASCO年會上提交的1 項首次人體試驗階段的數據(NCT03537482)表明，新型BCL-2 抑制劑利沙夫托(Lisaftoclax) (APG-2575) 在慢性淋巴細胞白血病(CLL) 和小淋巴細胞淋巴瘤(SLL) 和其他血液癌症患者中取得了令人鼓舞的療效，耐受性亦可接受。利沙夫托（lisaftoclax）由中國亞盛醫藥研發，是中國首個和全球第二個進入臨床階段的Bcl-2選擇性抑制劑。

15 名可評估的複發/難治性CLL/SLL 患者中有12 名對lisaftoclax 治療出現部分緩解(PR)，轉化為80% 的客觀緩解率(ORR)。在該人群中，治療週期的中位數為9（5-24），達到緩解時間的中位數為2 個週期（2-8）。

此外，BCL-2 抑制劑還用於21 名非CLL/SLL 惡性腫瘤患者，其中包括非霍奇金淋巴瘤（NHL；n = 12）、多發性骨髓瘤（n = 6）、髓系惡性腫瘤（n = 2), 和毛細胞白血病(n = 1)。這些患者的中位治療持續時間為3 個週期（範圍，1-22）。儘管1 名患有多發性骨髓瘤和t(11;14) 的患者對治療有輕微好轉，但沒有達到PR 或更好。

重要的是，即使以1200 毫克的最高劑量給藥，也未觀察到該藥物的劑量限制性毒性(DLT)。

“[Lisaftoclax] 是一種耐受性非常好的藥物，甚至高達1200 毫克的劑量，並且很少出現3 級或4 級治療相關不良反應[TRAE]。沒有觀察到腫瘤溶解綜合徵[TLS] 或DLT，並且尚未達到最大耐受劑量[MTD]，” 梅奧診所血液學部醫學系教授Sikander Ailawadhi醫學博士在介紹數據時說， “我們的初步數據表明概念證明，復發/難治性CLL 或SLL 患者的ORR 為80%。”

利沙夫托（lisaftoclax）是一種新型、有效、具有口服活性的選擇性BCL-2 抑制劑，目前正在開發中。通過靶向抗凋亡BCL-2 蛋白家族，該試劑可防止癌細胞的細胞凋亡逃逸，從而延長生存期。值得注意的是，許多血液系統惡性腫瘤的特徵在於具有高水平的BCL-2。

儘管另一種BCL-2 抑制劑venetoclax (Venclexta) 已在該領域獲得FDA 批准，但該藥物與TLS 相關；因此，該藥物需要5 週的劑量爬坡。此外，已發現venetoclax 與其他AE 相關，例如血小板減少症和嚴重的中性粒細胞減少症。

以前，在B 細胞惡性腫瘤的臨床前模型中，利沙夫托（lisaftoclax）已被證明能夠選擇性地靶向BCL-2 並顯示出抗腫瘤活性。根據艾拉瓦迪的說法，當該藥物的細胞外動力學與venetoclax 進行比較時，似乎表現出相似的特徵。在BCL-2 驅動的急性淋巴細胞白血病細胞系中，lisaftoclax 再次證明了對BCL-2 的選擇性。其他模型已經證明，該試劑的作用機制使其能夠破壞BCL-2:BIM 複合物，從而介導細胞凋亡的誘導。

在1 期研究中，研究人員開始在28 天的治療週期中以20 毫克至1200 毫克的日劑量評估口服利沙托克。臨床試驗最初包括加速劑量遞增，每個劑量水平有1 位或更多患者。

然而，一旦劑量水平達到400 mg、觀察到DLT、或任何級別的實驗室檢驗或臨床確認TLS、可疑的任何級別超敏反應、2種2級藥物相關毒性、1 種或更多3 級藥物相關毒性，將開始進入標準的3+3 劑量遞增方案。

屆時，患者被分為2 個隊列中的1 個。入組A 組的患者患有非CLL 血液系統惡性腫瘤和低TLS 風險，而入組B 組的患者患有CLL 或其他血液系統惡性腫瘤，具有中/高TLS 風險。每個劑量水平治療3 至6 名患者。

一旦達到MTD 或確定了推薦的2 期劑量(RP2D)，則將開始研究的劑量擴展階段。患者接受治療直至疾病進展或無法耐受的毒性。

早期試驗的目的是檢查DLT、MTD 和RP2D 形式的安全性，以及表徵藥物的藥代動力學(PK) 特徵及其功效。關鍵療效終點包括ORR、無進展生存期、反應持續時間、總生存期和微小殘留病狀態。

為了符合入選條件，患者需要具有經組織學證實的複發/難治性CLL/SLL、多發性骨髓瘤、Waldenström 巨球蛋白血症、髓系惡性腫瘤和NHL，其中包括瀰漫性大B 細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤和套細胞淋巴瘤。患者還需要具有可耐受治療的血液學和腎功能。

排除標準包括患者以前接受過BCL-2 抑制劑治療；1年內接受異基因造血幹細胞移植；患有伯基特淋巴瘤、伯基特樣淋巴瘤或淋巴母細胞淋巴瘤/白血病；或需要同時進行中樞神經系統治療。

在2021 年4 月15 日數據截止時，共有36 名患者參加了試驗。研究參與者的中位年齡為70.0 歲（39-89 歲），其中52.8% 的患者年齡在70 歲或以上。大多數患者為男性(72.2%)，並且接受過既往治療的中位數為2（1-13）次。

此外，58.3% (n = 21) 的患者已停止治療，最常見的原因是疾病進展(61.9%; n = 13)。其他停藥原因包括毒性(9.5%)、患者退出(14.3%) 或醫生決定(14.3%)。1 名患者因症狀性貧血轉為標準治療方案，1 名患者因乙型肝炎再激活而更換方案，1 名患者因對治療缺乏反應而更換方案。

“療效評估游泳圖（The swimmer plot）還顯示了一些突出的事情。第一，有很大一部分患者正在接受治療，”艾拉瓦迪指出。“此外，在早期，特別注意到CLL 的患者中PR 的存在。大量不同劑量水平的患者達到了PR——即使是在2 個週期的時候。這是非常突出的事情，並且[說明了] 關於藥物的功效。”

當專門觀察非CLL/SLL 惡性腫瘤患者時，lisaftoclax 實現的臨床受益率(CBR) 為50.0% (n = 10)。具體而言，在患有NHL、多發性骨髓瘤、髓系惡性腫瘤和毛細胞白血病的患者中，這些比率分別為63.6% (n = 7)、40.0% (n = 2)、0% 和100 % (n = 1)。

“這21 名患者中有5 名接受了低於600 毫克的劑量治療，”艾拉瓦迪說。“即使在這些患者中，通過單藥治療，仍有一半患者病情穩定。事實上，這令人鼓舞，並保證在這些疾病領域內進一步發展。”

當查看CLL/SLL 組（n = 15）中的患者時，14 名患者患有CLL，1 名患者患有SLL。此外，在該亞組中，53.3% 的患者患有I 至II 期疾病，而46.7% 患有III 或IV 期疾病。在查看CLL 的國際預後指數時，20% 的患者為低度，33.3% 為中度，40% 為高度，6.7% 為非常高。

此外，2 名患者有del(17p)/TP53 突變，1 名患者有del(11q)，3 名患者有CD38 陽性，9 名患者有未突變的IgVH。所有患者之前接受過基於CD20 抗體的治療，2 位患者之前接受過氟達拉濱治療，4 位患者之前接受過BTK 抑制劑治療。四名患者患有巨塊病變。

“僅關注[患有] CLL/SLL 的[患者] 的療效，我們可以更清楚地看到許多患者仍在繼續治療——尤其是在更高劑量的情況下，”艾拉瓦迪說。“一些患者甚至在治療初期就獲得了PR。”

總體而言，發現lisaftoclax 的安全性是可接受的。75% 的患者報告了任何級別的治療相關AE (TRAE)，包括疲勞(27.8%)、中性粒細胞減少(22.2%)、腹瀉(19.4%)、貧血(16.7%)、便秘(11.1%)和噁心(11.1%)。25% 的患者經歷了3 級或更高級別的TRAE（發生在5% 或更多的患者中），包括中性粒細胞減少症(13.9%)、噁心(5.6%) 和血小板計數減少(5.6 %)。

只有1 名患者因TRAE（2 級瘙癢和皮膚敏感）而停止使用lisaftoclax 治療。值得注意的是，沒有觀察到5 級TRAE。

“未達到MTD，也沒有報告實驗室或臨床TLS。一個非常突出的發現是，在研究期間，在任何劑量水平下，任何隊列中的任何患者都沒有發現TLS，”Ailawadhi 說。“在B 組（高風險TLS 組）中，根據臨床結果和PK/藥效學特徵，選擇600 毫克[lisaftoclax] 作為RP2D。在隊列A 中，仍有1 個位置需要以1200 毫克的劑量入組，之後將確定RP2D。”

該藥劑的初步PK 曲線表明，暴露量隨著劑量從20 毫克增加到1200 毫克而增加，平均半衰期為4 到8 小時。“因此，在較低劑量下也有一些活性，”艾拉瓦迪指出。

此外，在BH3 分析中，發現該藥物會迅速觸發從CLL/SLL 患者收集的樣本中BCL-2 蛋白的複雜變化；這些變化與絕對淋巴細胞計數在臨床上迅速減少是一致的。

“[基於所有這些數據，Lisaftoclax 有望成為複發/難治性CLL、SLL 或其他血液系統惡性腫瘤患者的潛在治療替代方案，基於這些數據的良好的安全狀況，BCL-2 可能是將目前每週遞增方案的爬坡時間明顯縮短的驅動因素。”艾瓦迪總結道。

[02] mFOLFOXIRI/西妥昔單抗組合改善RAS 野生型mCRC 的緩解深度

記者：Jason Harris

報告人：Akihito Tsuji 博士

根據2021 年ASCO 年會期間公佈的結果，在未經治療的RAS 野生型轉移性結直腸癌(mCRC) 患者中，西妥昔單抗(Erbitux) 添加到mFOLFOXIRI 中誘導的緩解深度(DpR) 優於mFOLFOXIRI 加貝伐珠單抗(Avastin)。

DEEPER 試驗(JACCRO CC-13; UMIN000018217) 的研究人員試圖證明，西妥昔單抗誘導的中位緩解深度(DpR) 比貝伐單抗高12.5% 以上，在0.05 的顯著性水平上具有85 % 的功效。他們發現西妥昔單抗組的DpR 為57.4%，而貝伐單抗組為46.0%，達到主要終點（P = .001）。西妥昔單抗在左側（60.3% 對46.1%；P = .0007）和右側（50.0% 對41.2%；P = .466）腫瘤中均誘導了較高的中位DpR。

“我們根據腫瘤位置分析了數據。在左側腫瘤中，西妥昔單抗組的DpR 要好得多，”主要研究者、日本香川大學醫學教授Akihito Tsuji 醫學博士說。“另一方面，在右側腫瘤中，兩組之間的DpR 沒有顯著差異。”

Tsuji 和他的同事比較了mFOLFOXIRI（奧沙利鉑、伊立替康、亞葉酸和5-氟尿嘧啶）加西妥昔單抗（n = 173）或貝伐單抗（n = 175）。西妥昔單抗組和貝伐珠單抗組共有158 名患者和162 名患者可評估DpR。2015 年7 月至2019 年6 月期間共招募了359 名患者。數據截止時間為2021 年1 月。

Tsuji 說，治療組之間的早期腫瘤縮小(ETS) 率和總體緩解率(ORR) 沒有統計學上的顯著差異。西妥昔單抗組的ETS 率為77.8%，而貝伐單抗組為74.6%（P = 0.479）。西妥昔單抗的ORR 為69.1%，而貝伐單抗的ORR 為71.7% (P = .604)。然而，西妥昔單抗組6.3% 的患者完全緩解，而貝伐單抗組為2.3%。

生存數據尚不成熟，但兩組的無進展生存期均為12.7 個月（95% CI，11.5-14.0），總生存期均為37.6 個月（95% CI，30.8-43.0）。

西妥昔單抗組最常見的3 級或更高級別不良事件(AE) 是中性粒細胞減少症(54.9%)，其次是高血壓(16.6%) 以及腹瀉和皮疹(12.0%)。對於貝伐單抗，最常見的3 級或更高AE 是中性粒細胞減少症(54.5%)，其次是高血壓(30.1%)、厭食症和發熱性中性粒細胞減少症(各10.8 %)。

在先前在2021 年ASCO GI胃腸癌研討會上報告的安全性數據中，貝伐單抗組25.7% 的患者出現嚴重AE，而西妥昔單抗組為25.4%。然而，西妥昔單抗組有2 例(1.2%) 死亡，而貝伐單抗組則沒有。

[03] 替沙來塞（Tisagenlecleucel）在復發/難治性濾泡性淋巴瘤中獲得持久的高緩解率

記者：Caroline Seymour

報告人：Stephen Schuster 博士

根據2021 年ASCO 年會上報告的2 期ELARA 試驗(NCT03568461) 的中期結果，替沙來塞（Tisagenlecleucel） (商品名Kymriah) 在接受至少2 種既往方案治療後復發/難治性濾泡性淋巴瘤患者中獲得持久的高緩解率，並具有良好的安全性。

在中位隨訪10.9 個月時，獨立審查的完全緩解(CR) 率為66.0%，達到了研究的主要終點。此外，客觀緩解率(ORR) 為86.2%。

“替沙來塞（Tisagenlecleucel）在復發/難治性濾泡性淋巴瘤患者中表現出很高的持久緩解率。這些數據表明，tisagenlecleucel 是治療包括高危亞組在內的複發/難治性濾泡性淋巴瘤患者的有效療法，”主要研究者、賓夕法尼亞大學慢性淋巴細胞白血病和淋巴瘤轉化研究主任，淋巴瘤項目主任、Stephen J. Schuster教授在演講中說。

濾泡性淋巴瘤是西方世界第二常見的非霍奇金淋巴瘤類型，儘管治療已有一定成效，但仍然無法治愈。大約20% 的濾泡性淋巴瘤患者在接受一線治療後2 年內會出現疾病進展，而復發/難治性疾病患者的預後仍然很差。

替沙來塞（Tisagenlecleucel）是一種自體CD19 導向的CAR T 細胞療法，已被批准用於治療兒童和年輕成人的複發/難治性急性淋巴細胞白血病以及成人復發性/難治性瀰漫性大B 細胞淋巴瘤。

國際單臂ELARA 試驗招募了18 歲以上的1、2 或3A 級復發/難治性濾泡性淋巴瘤患者，沒有組織學轉化或3B 期疾病的證據，這些患者之前未接受過CD19 定向治療或異基因造血幹細胞移植。

研究治療包括通過每天25 mg/m2 靜脈注射(IV) 氟達拉濱加250 mg/m2環磷酰胺共3 天，或每天90 mg/m2 靜脈注射苯達莫司汀持續2 天的化療用於淋巴清除。

Tisagenlecleucel 作為單次靜脈輸注給藥，劑量範圍為0.6 至6 x 108 個CAR 陽性活T 細胞。

獨立審查委員會的CR 率作為主要終點，次要終點是ORR、反應持續時間(DOR)、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)、安全性和細胞動力學。

截至2020 年9 月28 日的截止日期，已有98 名患者入組，97 名患者接受了tisagenlecleucel 的輸注。可評估療效的患者(n = 94) 進行了至少6 個月的輸注後隨訪。

患者的中位年齡為57.0 歲（29-73），大多數的ECOG 體能狀態為0（57.7%）。先前治療的中位數為4（2-13），大多數患者對至少2 個方案無效（76.3%）。共有20.6% 的患者先前接受過PI3K 抑制劑治療。

關於輸注，18% 的患者在門診接受了tisagenlecleucel。44% 的患者接受了橋接治療以穩定疾病，並且還在接受橋接治療的患者輸注前進行基線影像學檢查。

tisagenlecleucel 的中位輸注劑量為2.06 x 108 個CAR 陽性活T 細胞。

其他結果表明，關鍵高風險和整體亞組之間的療效具有可比性。

中位DOR 未達到，至少6 個月後緩解的患者保持緩解的可能性為79%（95% CI，66%-87%）。此外，在31 名PR (20.2%) 中，除了1 名患者外，其中12 名(38.7%) 在第3 個月和第6 個月之間轉化為CR。

未達到下一次抗淋巴瘤治療的中位時間。

未達到中位PFS（95% CI，12.1-未達到[NE]），也未達到OS（95% CI，NE-NE）。6 個月PFS 率為76%（95% CI，65%-84%）。

細胞動力學分析表明，CAR 的導入基因持續存在於緩解的患者中長達370 天，在未緩解的患者中長達187 天。達到緩解的機率在不同劑量四分位數之間類似，並且沒有報告劑量與經歷CRS 或神經系統事件的可能性之間存在關聯。

關於安全性，所有級別和3 級或更高級別的細胞因子釋放綜合徵(CRS) 分別發生在48.5% 和0% 的接受治療的患者中。所有級別和3 級或更高級別的神經系統不良反應分別發生在9.3% 和1.0% 的患者中。沒有報告與治療相關的死亡。

神經系統事件的中位發作時間為8.5 天（範圍，4-190），解決的中位時間為2 天。

1 例免疫效應細胞相關神經毒性綜合徵(ICANS) 發生在前8 週內。

CRS 的中位發病時間為4 天（範圍，1-14 天），所有病例均為低級別。

大多數CRS 事件和ICANS 發生在巨塊病患者中，分別為74.5% 和100%。

所有神經和CRS 事件都通過適當的干預得到解決。在不良反應管理方面，34% 的患者接受託珠單抗（Actemra）治療，6.4% 的患者接受皮質類固醇治療。

Schuster 總結道：“替沙來塞（Tisagenlecleucel）是一種很有前景的療法，可用於治療接受2 線或以上治療後復發/難治性濾泡性淋巴瘤的成年患者。”

[04] 帕博利珠單抗聯合吉西他濱/大分割放療在肌層浸潤性膀胱癌中顯示出有希望的療效

記者：Benjamin Saylor

報告人：Arjun Balar 博士

根據在2021 年ASCO 年會上報告的一項2 期試驗(NCT02621151) 的結果，帕博利珠單抗(Keytruda) 聯合吉西他濱和同步大分割放療(RT) 似乎是肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)患者的一種有前途且有效的保留膀胱方案。

該試驗由紐約大學格羅斯曼醫學院的醫學副教授兼紐約大學朗格尼珀爾馬特癌症中心的泌尿生殖腫瘤學項目主任、主要作者Arjun V. Balar 醫學博士提出，包括cT2 至T4aN0M0 的患者拒絕或不適合膀胱切除術的MIBC。患者的ECOG 體能狀態為0 或1，估計腎小球濾過率超過30 cc/min，並且沒有盆腔放療或派姆單抗的禁忌症。排除圍手術期化療。

患者接受單劑200 mg 的pembrolizumab，隨後在2 至3 週內最大程度地經尿道切除膀胱腫瘤，然後進行全膀胱放療，接受每週兩次27 mg/m2 的吉西他濱和每3 週一次的帕博利珠單抗，共3 個週期。6 名患者參加了安全性隊列，48 名患者參加了療效性隊列。

整個人口的中位年齡為74 歲（51-97 歲）。39 名患者(72%) 為男性，大多數患者(n = 38; 70%) 在基線時患有T2N0 疾病，14 名(26%) 和2 名(4%) 男性患有T3N0 和T4N0，分別。在組織學方面，34 名患者(63%) 為常規尿路上皮癌，20 名(37%) 為分化分化，14 名(26%) 為原位癌。6 名患者(11%) 存在腎積水。15 名患者(28%) 不適合手術，而39 名患者(72%) 拒絕根治性膀胱切除術。

該研究的主要終點是2 年膀胱完整無病生存率(BIDFS)，其定義為肌層浸潤性複發、區域或遠處轉移、需要進行膀胱切除術或死亡。關鍵的次要終點是安全性、12 週完全緩解率、無轉移生存率和總生存率。

共有42 名患者(85%) 完成了研究中的所有方案治療。12 名患者(25%) 減少了吉西他濱的劑量。1 名患者(2%) 停用RT/吉西他濱，3 名(6%) 僅停用吉西他濱，4 名(8%) 停用派姆單抗。

12 週內完全緩解率在安全性隊列中為100%，在療效性隊列中為77%。研究人員報告說，療效性隊列中的1 年BIDFS 率為88%，“這非常令人鼓舞，但顯然這是對中位隨訪時間為14.6 個月時的該人群而言，”巴拉爾說。添加安全隊列後，該比率略微增加至89%。在整個隊列的1 年隨訪中，無轉移生存率為85%。

在療效隊列中，大多數與治療相關的毒性為1 級和2 級，在20% 或更多的療效隊列中觀察到疲勞、噁心、腹瀉、尿急、斑丘疹、血小板減少和厭食。3 級和4 級治療相關毒性包括腹瀉、淋巴細胞計數減少、結腸炎、疲勞、貧血、尿路疼痛、低鉀血症、低鈉血症、尿路感染、中性粒細胞減少、發熱性中性粒細胞減少、蛋白質丟失性腸病、免疫相關多發性神經病和結腸穿孔。Balar 指出，1 名患者死於與研究治療無關的真菌血症。

對於懷疑與派姆單抗相關的毒性，在10% 或更多的療效隊列中觀察到1 級和2 級疲勞、斑丘疹、丙氨酸氨基轉移酶和瘙癢。懷疑與派姆單抗相關的3 級毒性包括免疫相關蛋白丟失性腸病、免疫相關多發性神經病、中性粒細胞減少症和尿路感染。觀察到1例4級結腸穿孔。此外，9 名患者(19%) 接受了全身性皮質類固醇治療，以管理免疫相關的不良事件。

Balar在他的總結髮言中說：“對於肌層浸潤性膀胱癌和有根治希望的患者，三聯保膀胱治療是一種有效的非手術選擇。”

Balar還指出，正在對連續收集的腫瘤組織和血液進行相關研究；這些研究將評估在放化療中加入派姆單抗對抗腫瘤免疫的局部和全身影響。

“我們需要的是隨機研究......正在進行的研究SWOG 1806 [NCT03775265] 和KEYNOTE-992 [NCT04241185] 將更好地定義免疫療法在膀胱保留療法中的作用，” Balar說。

[05] Ailawadhi 博士關於利沙夫託在血液系統惡性腫瘤中療效的評論

梅奧診所血液學/腫瘤學部醫學和癌症生物學系醫學教授Sikander Ailawadhi醫學博士討論了利沙夫托（lisaftoclax）在血液系統惡性腫瘤患者中的作用。利沙夫托（lisaftoclax）由中國亞盛醫藥研發，是中國首個和全球第二個進入臨床階段的Bcl-2選擇性抑制劑。

Lisaftoclax 在復發/難治性CLL 和其他血液系統惡性腫瘤患者中進行了研究，包括非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓惡性腫瘤和毛細胞白血病。在1 期研究(NCT03537482) 中，患者每天接受口服BCL-2 抑制劑，週期為28 天。患有非CLL 血液系統惡性腫瘤和腫瘤溶解綜合徵(TLS) 低風險的患者被分組到隊列A 中，並以指定的劑量開始，不執行每天遞增策略。患有CLL/小淋巴細胞淋巴瘤或TLS 中高風險的患者被分組到B 組，並按每日遞增策略，從起始劑量逐漸增加到指定劑量。劑量範圍從20 毫克到1200 毫克。

在2021 年ASCO 年會上公佈的研究結果表明，在15 名TLS 高風險患者中，80% 的患者對該藥物產生總體緩解。艾拉瓦迪說，鑑於這是對該藥物的首次人體研究，這些發現非常令人鼓舞。在TLS 風險較低的患者中，即使劑量低於推薦的2 期劑量，研究人員報告的疾病穩定率為42.9%，表明該藥物可以在一系列血液系統惡性腫瘤中達到控制病情的作用，Ailawadhi 總結道。

[06] Zalcberg 博士談瑞普替尼在晚期GIST 患者體內劑量遞增的療效

莫納什大學公共衛生與預防醫學學院癌症研究教授John Raymond Zalcberg、MBBS 博士分析討論了瑞普替尼(Qinlock) 探索劑量遞增策略對晚期胃腸道間質瘤(GIST) 患者的療效的3 期INVICTUS試驗(NCT03353753) 。

Zalcberg 說，該研究對疾病進展後的GIST 患者進行了上述策略的驗證，在劑量增加的患者中觀察到了獲益。Zalcberg 指出，在患者每天服用一次劑量出現進展後，隨著劑量遞增，他們獲得了後續益處，取得中位無進展生存期2 (PFS2) 為3.7 個月。根據Zalcberg 的說法，這比安慰劑組要好得多。

儘管PFS2（定義為從首次給藥ripretinib 到疾病進展或死亡的時間）略低於中位PFS1（定義為從隨機分組到疾病進展的時間）的4.6 個月，，但與安慰劑組相比似乎確實有明顯的益處，Zalcberg 說。