環球生技策略夥伴——世易醫健(eChinaHealth)——與美國內分泌學會(Endocrine Society)簽署戰略合作協議，合作推出美國內分泌學會年會ENDO2021系列報導，分享國際內分泌領域的新聞資訊，專家見解，以及最具突破性臨床進展。

世易醫健(eChinaHealth)與美國內分泌學會(Endocrine Society)簽署戰略合作協議。美國內分泌學會授權世易醫健向大中華地區醫生以及專業人士提供及時有效的國際內分泌領域資訊服務和共同舉辦“Endo Direct China”會議活動。世易醫健也為美國內分泌學會所屬媒體提供中國內分泌新聞和臨床進展，幫助中國學者和企業在國際內分泌領域“發出中國聲音，講好中國故事"。

美國內分泌學會和世易醫健合作推出美國內分泌學會年會ENDO2021系列報導，分享國際內分泌領域的新聞資訊，專家見解，以及最具突破性臨床進展。

美國內分泌學會(Endocrine Society)的ENDO 會議是全球內分泌學研究、教育和臨床治療的領先會議。ENDO 2021會議由於疫情在線舉行，匯集了全球臨床內分泌學和激素科學研究領域7,300 多名參會者，200 多個口頭摘要報告和1,900 多張壁報。美國內分泌學會非常高興能與世易醫健(eChinaHealth)合作，向中國醫生和專業人士介紹專家亮點總結以及精選會議演講。

2021 ENDO 年會口頭摘要報告

[01] 索馬魯肽2.4 mg/週在超重或肥胖伴2型糖尿病成人中的療效和安全性(STEP 2研究)

Melanie Davies，醫學博士

英國萊斯特大學糖尿病研究中心和萊斯特總醫院NIHR生物醫學研究中心

關鍵信息

• 在STEP 2研究中，索馬魯肽2.4 mg作為生活方式乾預的輔助治療，對於超重或肥胖並且伴有2型糖尿病的成人患者的體重管理是有效的，並且耐受性良好。

• 索馬魯肽2.4 mg治療68週後的體重減輕顯著大於安慰劑和索馬魯肽1.0 mg。

專家評論

Karen SL Lam, 醫學博士, 香港大學醫學教授

在STEP 2研究中，1210名BMI≥27.5 kg/m2的2型糖尿病患者以1:1:1的比例隨機分配至安慰劑、索馬魯肽1.0 mg或索馬魯肽2.4 mg每週一次治療，加生活方式乾預68週。索馬魯肽2.4 mg的體重減輕顯著大於安慰劑，分別有68.8%、45.6%和25.8%的患者達到體重減輕> 5%、> 10%和> 15%。安慰劑的相應結果分別為28%、8.2%和3.2%，索馬魯肽1.0mg的相應結果分別為57.1%、28.7%和13.7%。與安慰劑相比，索馬魯肽2.4 mg體重減輕程度更優與腰圍、HbA1c、收縮壓和身體功能評分的更佳改善顯著相關。

值得注意的是，本研究中索馬魯肽2.4 mg達到的體重減輕幅度，雖然令人印象深刻，但低於STEP 1研究中在無糖尿病的成人中觀察到的結果，其中54.7%的索馬魯肽2.4 mg達到體重減輕大於15%。使用促進體重增加的抗糖尿病藥物、磺脲類藥物和吡格列酮則可能與較小程度的體重減輕相關。下一步在接受胰島素治療的患者中研究索馬魯肽2.4 mg的作用將具有重要的臨床意義。值得注意的是，儘管索馬魯肽2.4 mg對體重的影響大於索馬魯肽1.0 mg，但兩種劑量間HbA1c、收縮壓或身體功能評分的改善無顯著差異。

如果研究持續時間更長、參與者數量更多時是否可觀察到顯著性差異？以及索馬魯肽2.4 mg對體重的優效性是否可轉化為心血管和腎臟終點事件發生率的更大程度降低？這些問題仍有待解決。

藥物對腎臟保護作用的問題尤其關鍵。直到現在，幾種GLP-1受體激動劑對腎病進展顯示的獲益主要體現於其對蛋白尿的減輕作用，而不是在防止腎功能下降方面的顯著作用。由於肥胖是已確定的腎病風險因素，因此研究索馬魯肽2.4 mg（對體重影響最大的GLP-1受體激動劑）是否可減緩2型糖尿病患者的腎功能下降與上述結論具有高度相關性。

[02] 無論基線特徵如何，索馬魯肽2.4 mg/週皮下給藥均可降低超重或肥胖成人的體重(STEP 1)

Robert Kushner，醫學博士

美國西北大學Feinberg醫學院內分泌科

關鍵信息

• 在STEP1中，索馬魯肽2.4 mg每週一次給藥的體重減輕通常不受基線特徵的影響。

• 但是，女性和基線時低體重與索馬魯肽組更大的體重減輕相關。

專家評論

Karen SL Lam, 醫學博士, 香港大學醫學教授

我們在2021 年ASCO 年會現場報導！

在STEP1研究——一項隨機、安慰劑對照、68週隨訪的臨床試驗的事後分析中，索馬魯肽2.4 mg每週一次皮下給藥，加生活方式乾預，用於治療無糖尿病的肥胖或超重成人。研究者在治療組中觀察到顯著的體重減輕，74.7%的患者體重減輕> 10%。索馬魯肽組超過一半(54.7%)的患者體重減輕大於15%，34.8%的患者體重減輕超過20%，該水平通常僅在減肥手術中達到。在臨床使用中，與其他抗肥胖藥物相比，索馬魯肽顯示出更為顯著的減肥療效。利拉魯肽3.0 mg作為目前最有效的抗肥胖藥物，在一項類似的隨機、安慰劑對照研究中，僅在14.4%的參與者中實現了56週內大於15%的體重減輕。另一方面，在為期兩年的隨機對照試驗中，具有最強體重減輕作用的口服抗肥胖藥物苯丁胺/托吡酯緩釋劑在其最高劑量下實現了10.5%的體重減輕。STEP1的研究表明，我們現在對許多肥胖或超重伴肥胖相關合併症、但不願意接受減肥手術的個體有了一種有效的非手術替代方案。在STEP1的事後分析中，無論參與者的基線特徵包括性別、年齡、人種、種族、體重、BMI、腎功能和血糖狀態如何，均觀察到索馬魯肽對體重減輕的有利影響，即使是在基線體重超過115 kg的患者中，但基線體重較低的患者表現更好。更大程度的體重減輕與女性、基線血糖正常和白人患者等因素相關，如果要進一步確認其中的潛在機制，則需要在校正多因素相關性、證實相關因素後再行探索。儘管與每日註射利拉魯肽3.0 mg相比，2.4 mg索馬魯肽具有更長的注射間隔，以及可能更好的藥物依從性，然而，長期使用索馬魯肽是否可以達到持續的體重減輕，從而產生有利的心血管結局，仍然是一個懸而未決的問題。

[03] 新型肽YY類似物對肥胖患者的減重作用：一項隨機、安慰劑對照的I期試驗

Tricia Tan博士

英國倫敦帝國理工學院

關鍵信息

• 在這項I期研究中，Y14治療導致體重和攝食量均顯著降低，藥物暴露與攝食量降低之間存在明確關係。

• 這些結果支持Y14作為肥胖的一種新型治療方法的開發。

專家評論

Nigel Irwin博士, 英國Ulster大學藥學和藥物科學學院藥理學教授

肥胖是公共衛生的一個主要問題，與心血管疾病、糖尿病和癌症的發生密切相關。雖然減肥手術會導致持續的體重減輕，但它會導致長期並發症，限制了其廣泛應用；此外，接受手術的患者需要有足夠好的健康狀況。小分子抗肥胖藥物（如奧利司他、西布曲明等）的藥物干預作用有限，並具有嚴重限制其使用的不良副作用。不過，飽腹感誘導調節肽激素胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)目前已在臨床上獲批，似乎為管理肥胖提供了一種更有針對性的方法。在這方面，肽酪氨酸酪氨酸(PYY)是另一種肽類激素，可誘導飽腹感，並在營養吸收後與GLP-1共同分泌。有趣的是，PYY以兩種不同的形式存在於循環系統：激活所有神經肽Y受體（Y1、Y2、Y4和Y5）的全長PYY(1-36)形式，以及優先激活Y2受體的二肽基肽酶-4(DPP-4)酶加工產物PYY(3-36)。PYY(3-36)是臨床前和臨床環境中公認的飽腹感誘導激素。因此，20年前與當前作者來自同一實驗室的早期研究清楚地表明，在囓齒類動物或肥胖人類誌願者中輸注PYY(3-36)可顯著減少攝食量。不幸的是，由於PYY(3-36)的耐受性問題，與劑量依賴性噁心和嘔吐相關，這些令人興奮的初步進展在很大程度上被阻礙。但有觀點認為，當PYY(3-36)水平緩慢升高時，耐受性提高。基於這一前提，作者開發了一種名為Y14的新型緩釋PYY類似物。雖然Y14的氨基酸序列尚未被完全清楚，但我們意識到它是一種選擇性Y2受體激動劑。

在Tan博士及其同事目前的研究中，Y14在一項分為兩部分的臨床試驗中接受了評估，初始a部分是一項設盲的單一劑量遞增研究，劑量上限為36 mg。B部分為雙盲，在28天內以7-14天為間隔給予Y14劑量9-36 mg。主要結局是Y14的安全性和耐受性，以及評估藥代動力學(PK)特徵以及對攝食量和體重影響的其他結局。在主要結果方面，作者指出Y14的PK特徵支持每7-14天給藥一次。然而，此處未報告Y14的受試者間PK變異性。重要的是，Y14在受試者中的耐受性基本良好，報告了GIT和給藥部位不良事件，在大多數情況下為輕度。更積極的是，在接受Y14多次給藥的受試者中觀察到顯著體重減輕，相對於安慰劑降低高達3.58 kg。與安慰劑相比，體重減輕與攝食量顯著降低（高達55%）相關，且無快速耐藥反應證據。令人鼓舞的是，作者還注意到藥物暴露和攝食量減少之間存在良好的PK/PD關係。

總之，這項研究證明了Y14對成人肥胖的潛在效用。在未來的工作中，在更大的隊列和2型糖尿病受試者中長期給藥時，檢查Y14對體重減輕和血糖狀態的影響將是有價值的。最後，Y14聯合其他飽腹感激素的潛在治療用途可能是令人感興趣的，特別是因為同一研究團隊最近報導了聯合GLP-1、胃泌酸調節素和PYY輸注對人類的顯著益處。

[04] 每週一次艾塞那肽增強重度肥胖青少年的減重維持效果：一項隨機、安慰劑的對照試驗

Claudia K. Fox,醫學博士

美國明尼蘇達大學

關鍵信息

• 這項隨機試驗研究了艾塞那肽XR與安慰劑在生活方式治療體重減輕的肥胖青少年中維持體重減輕的療效。

• 該研究發現，治療一年後，艾塞那肽XR和安慰劑在維持肥胖青少年體重減輕方面存在輕度的、非統計學顯著的差異。

專家評論

Raghu G.Mirmira, 醫學博士, 美國芝加哥大學

青少年肥胖正在上升，正成為人們關注的公共衛生問題。在美國，估計有40%的12-19歲青少年超重（BMI第85-95百分位數）或肥胖（BMI≥第95百分位數）。兒童期肥胖會增加發病風險，包括2型糖尿病、脂肪肝、睡眠呼吸暫停、抑鬱和進食障礙。兒童期的肥胖也預示著成年期的肥胖，並與成人中觀察到的合併症進一步相關。近年來，旨在解決青少年肥胖和超重的研究受到重視。生活方式改變是一線方法，涉及行為矯正，應包括家庭參與。然而，生活方式的改變可以是自限性的，因為對體重減輕的適應，如食慾增加和飽腹感下降，可能中途出現並逆轉最初的減重療效。與成人不同，青少年肥胖管理的藥物治療更有限，因為更現代的治療尚未在該年齡組中獲批。最近研究顯示，在青少年中使用利拉魯肽的GLP-1受體激動劑治療在BMI標準差評分較基線的變化方面優於安慰劑。該研究還發現，利拉魯肽組的BMI和體重降幅大於安慰劑組，絕對體重差異為-4.5kg。這些數據為改變生活方式和藥物干預相結合作為維持體重減輕的方法提供了一些希望。

在這項研究中，Fox及其同事進行了一項隨機、安慰劑對照試驗，研究了每週一次艾塞那肽（一種GLP-1受體激動劑）對重度肥胖青少年短期膳食替代療法( MRT)誘導的體重和心臟代謝危險因素有利變化的影響。作者假設，隨機接受艾塞那肽的參與者在第52週MRT誘導的BMI降低的維持效果更優（主要結局），並且在第52週心臟代謝風險指數（體脂、TG/HDL比值、空腹血糖和胰島素、HbA1c和生活質量）的改善維持效果更優。在這項研究中，66名BMI≥第95百分位數的120%且在MRT上達到BMI降低≥5%的受試者（年齡12-18歲）以1:1的比例隨機分配至艾塞那肽XR（2 mg/週皮下給藥）+生活方式治療組或安慰劑+生活方式治療組，持續52週。主要終點分析顯示，減除安慰劑的艾塞那肽治療效應為-4.1%(p = 0.078)。排除發生重大方案偏離的受試者後，結果顯示減除安慰劑的艾塞那肽治療效應為-5.7%(p = 0.030)。次要終點未顯示艾塞那肽治療有統計學顯著影響。

本研究的主要優勢是留存率相對較高的隨機、安慰劑對照設計。局限性包括檢測次要結局差異的把握度不足和非白人受試者的代表性不足，這限制了結果的更廣泛適用性。這項研究的結果表明，艾塞那肽對生活方式改變後維持體重減輕的能力有適度的影響。未來的方向包括評估其他GLP-1受體激動劑，甚至是GLP-1/GIP受體雙重激動劑，這在成人中已顯示出更大的體重減輕作用。對GLP-1受體激動劑的反應性的預測因素，有望用於篩選對這類藥物療效更好的患者。

[05] 肌肉減少性肥胖指數是老年肥胖患者骨強度的主要決定因素

Giulia Gregori，醫學博士

美國貝勒醫學院，Michael EDeBakey VA醫學中心

關鍵信息

• 保留肌肉量，減少脂肪量，改善身體功能，對維持骨質具有重要意義。

• 當患有肥胖的老年人接受生活方式乾預時，將有助於降低骨折的風險。

專家評論

Nicola Napoli, 醫學博士, 聖路易斯華盛頓大學

老年人肥胖發生率增加成為一個公共衛生問題，其心血管疾病和虛弱的風險也相應增加。越來越多的科學證據表明，儘管骨密度正常或較高，但骨折風險也較高，尤其是踝關節和大腿的肥胖患者。幾項研究表明，骨脆性、肌肉減少症和肥胖之間存在共同聯繫，衰老和肥胖相關的身體虛弱可能對骨健康起負面作用。衰老和肥胖人群身體功能和身體成分的不良變化如何影響骨質和強度尚未確定。在本研究中，來自休斯頓Villareal博士小組的Gregori等人回顧性觀察了169名被招募參加生活方式乾預研究的老年人的基線評估數據。作者使用HRpQCT和有限元分析(FEA)確定橈骨遠端和脛骨遠端的骨質和骨強度。本研究中的數據顯示，骨破壞載荷和剛度（骨強度和質量參數）與經BMI(ALM_BMI)校正的闌尾瘦體重、步態速度、握力和膝關節伸展呈正相關。此外，多元回歸分析顯示ALM_BMI和握力是兩個骨骼部位剛度和失效載荷的獨立預測因素。另一方面，脂肪質量指數(FMI)與骨質和強度呈負相關。

此前對年輕人和老年人混合人群的研究表明，ALM_BMI和全身瘦指數是估計骨強度的重要決定因素。針對同質的肥胖老年人群，來自Gregori的數據有助於使用複雜的技術確定骨強度的主要決定因素，不僅考慮身體組成，還考慮身體功能。對肌肉減少性肥胖的定義缺乏共識，使得作者難以確定該人群中肌肉減少症的患病率。

Villareal博士課題組之前的研究清楚地表明，老年肥胖者體重減輕對虛弱的積極影響被對骨密度和骨轉換的負面影響所抵消。對骨質的影響可能與骨細胞功能有關，骨細胞功能受到體重減輕後骨載量減少的負面影響。從這些研究中可以清楚地看出，減重應始終與體力活動共同進行，以增加其對虛弱的改善並同時限制骨丟失。

總之，這些發現提示了在減少脂肪量和改善身體功能的同時保留肌肉量對維持骨質和降低骨折風險的重要性。本研究中觀察到的積極作用可能對預防跌倒也有積極影響，跌倒是老年髖部骨折的主要風險因素。

[06] 超重和肥胖患者的癌症風險預測模型

Emily J. Gallagher，醫學博士

美國Icahn醫學院

關鍵信息

• 使用預測模型幫助識別癌症風險較高的超重和肥胖患者。

• 使用394,161例成人人群研發的模型顯示出良好的區分度（C統計量為0.73）。

• 這種方法可能對指導患者管理和臨床決策很有價值。

專家評論

Emily J. Gallagher, 醫學博士

據預測，全球肥胖的患病率將很快超過中重度低體重的患病率。體重指數(BMI)定義的超重和肥胖與許多癌症的風險增高相關。然而，肥胖與癌症之間的聯繫在臨床上往往被低估，除了一般人群之外，目前還沒有針對肥胖個體的癌症篩查的具體指南。此外，在BMI值在超重或肥胖範圍內的個體中，是否存在癌症風險特別高的個體尚不十分清楚。

目前在超重和肥胖人群中缺乏癌症風險的預測模型，因此Turchin博士和他的同事們開發並驗證了這樣的模型。他們研究了2000-2019年來自美國馬薩諸塞州初級保健診所的394,161名成人。個體的BMI值為25-80 kg/m2，基線時無癌症史。潛在的癌症預測因素在先前發表的研究中事先明確。從電子病歷中收集數據。人群中51.9%為女性，平均年齡為46.7歲，平均BMI為30.5 kg/m2，平均隨訪時間為7.5年，8.8%發生癌症。與更大癌症風險相關的變量包括某些不可改變的因素，如年齡和癌症家族史。吸煙和酗酒分別與癌症風險增加20%和30%相關。丙型肝炎病毒與幾乎50%的癌症風險相關，而HIV使風險升高了兩倍以上。BMI越高，風險越大，胰島素抵抗相關疾病也是如此，包括非酒精性脂肪性肝炎（風險增加18%）和多囊卵巢綜合徵（風險增加36%）。與癌症風險相關的其他疾病為炎症性疾病、蛋白尿、COPD和心力衰竭。商業保險與癌症風險降低相關，這可能與可獲得的醫療服務素質或年齡等因素有關。

在這項研究中，癌症風險增加與較高BMI相關，可能提示適度的體重減輕可能會降低超重或肥胖個體的癌症風險。這在心血管疾病中已有佐證，並且與之前對接受減肥手術的個體進行的觀察性研究一致。該研究未按性別或特定癌症類型分組。了解在該人群中發生了哪些特定的癌症將是有價值的。同樣重要的是，在不同隊列中進一步驗證該模型以確定普適性，並指導後續研究探明可糾正的相關因素，以降低癌症風險。

[07] 非酒精性脂肪性肝病患者的藥理學方法

Diana Barb, 醫學博士

美國佛羅里達大學

關鍵信息

• NAFLD患者的藥物治療應旨在降低心血管疾病的風險。

• 可考慮聯合治療，包括吡格列酮、GLP-1 RA，可能還有SGLT2抑製劑。

這對臨床實踐有何影響？

• T2D患者存在從NAFLD進展為NASH伴纖維化的風險。

• NAFLD常見於肥胖和T2D患者（高達70%患有NAFLD；30%可能患有NASH，15%纖維化分期為F2-4期），需要在肥胖和T2D的高危人群中進行篩查。

• NAFLD患者的藥物管理應側重於心臟代謝影響和降低心血管疾病的風險。

• 可以考慮使用改善NAFLD和靶向心血管疾病的聯合治療，包括吡格列酮、GLP-1 RA，可能還有SGLT2抑製劑。

[08] 人種和種族差異趨勢以及肝臟脂肪變性的預測因素：NHANES III和NHANES 2017-2018的數據

Magda Shaheen，醫學博士

美國Charles RDrew大學

關鍵信息

• 考慮到NHANES的數據，肝臟脂肪變性的人種/種族差異持續存在，尤其是墨西哥裔美國人。

• 需要提高墨西哥裔美國人對肝臟脂肪變性的認識和篩查，以早期發現和預防器官損害。

專家評論

Diana Barb, 醫學博士, 美國佛羅里達大學

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一個公共衛生問題，全球患病率約為25%。它與偶發糖尿病的風險加倍以及心血管發病率和死亡率增加相關。NAFLD可進展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝纖維化，可導致肝硬化和肝細胞癌。在NAFLD/NASH發生的潛在因素中，種族已成為獨立的危險因素。在最近的一項包括34項研究的薈萃分析中，NAFLD的疾病負擔在西班牙裔中最高，在白人中居中，在黑人中最低。在NAFLD患者中，西班牙裔NASH風險也高於白人，黑人NASH風險低於白人。然而，明顯纖維化患者的比例在人種或種族組間無顯著差異。這些差異背後的原因仍不完全清楚，仍然是一個重要的公共衛生問題。

Shaheen博士等人本文報告了美國兩個大型橫斷面隊列（包括20歲及以上成人）中按人種/種族列出的肝臟脂肪變性分佈結果（NHANES III和NHANES 2017-2018，樣本量分別為13,910和5,492）。在NHANES III和對照衰減參數(CAP)中使用超聲診斷肝臟脂肪變性，臨界值≥260 dB/m。他們發現在兩個時間段內，墨西哥裔美國人組的NAFLD患病率最高（使用超聲的NHANES III中報告為28%，使用CAP（一種更敏感的技術）的NHANES 2017-2018中為43 %）。其他人種/種族組報告的患病率顯著更低（白人和其他西班牙裔約20-30%，黑人17-22%）。相對於白人，墨西哥裔美國人NHANES III和NHANES 2017-2018中肝臟脂肪變性的比值比分別高40-70%。正如預期，肝臟脂肪變性的一些常見預測因素為男性、高腰臀比、高甘油三酯和高血糖。

這些發現是否轉化為發生NASH肝硬化的高風險仍不清楚。在一項回顧性研究中，發現西班牙裔NAFLD相關肝硬化的患病比例更高。值得注意的是，根據既往在活檢證實的NASH受試者（年齡、性別和肥胖匹配良好）中進行的研究報導，西班牙裔（主要是墨西哥裔美國人）與高加索人的壞死性炎症嚴重程度相似。然而，在同時患有2型糖尿病的患者中，與高加索人相比，西班牙裔有更嚴重的胰島素抵抗和肝纖維化趨勢。相反，與其他種族相比，非洲裔美國人報告的脂肪變性發生率最低，被認為不太可能進展為肝纖維化。然而，在NAFLD受試者的橫斷面研究中，當臨床特徵和糖尿病匹配良好時，非裔美國人NASH的患病率與高加索患者相當且嚴重程度相同，表明一旦發生NAFLD，非裔美國人也易患NASH。

Shaheen等人研究的一些局限性，包括調查的橫斷面性質，變量的自我報告，和每個研究人群中混雜因素的存在（例如社會經濟地位，合併症的差異，如肥胖和糖尿病）。兩個NHANES隊列的NAFLD患病率增加（2017-2018年與1988-1994年相比）可以通過肥胖流行來解釋，但也可以通過用於診斷脂肪變性的方法差異來解釋，其中CAP技術是更敏感的方法。作者未報告肝纖維化的患病率或人種和種族差異，肝纖維化是預測肝臟相關死亡率的重要因素。

本研究具有重要的臨床意義：1）醫療服務人員應意識到墨西哥裔美國人中肝臟脂肪變性的高患病率和肝臟疾病的風險，並篩查這種情況；2）鑑於墨西哥裔美國人中2型糖尿病的風險較高，應探索在NAFLD/NASH中證明有效的早期干預措施的潛在作用，包括胰島素增敏劑，如吡格列酮和GLP-1受體激動劑；3）最後，需要進行前瞻性研究來調查墨西哥裔中肝臟脂肪變性高患病率的根本原因以及解決其疾病進展風險。

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