環球生技策略夥伴——世易醫健(eChinaHealth)——與美國內分泌學會(Endocrine Society)簽署戰略合作協議，合作推出美國內分泌學會年會ENDO2021系列報導，分享國際內分泌領域的新聞資訊，專家見解，以及最具突破性臨床進展。

世易醫健(eChinaHealth)與美國內分泌學會(Endocrine Society)簽署戰略合作協議。美國內分泌學會授權世易醫健向大中華地區醫生以及專業人士提供及時有效的國際內分泌領域資訊服務和共同舉辦“Endo Direct China”會議活動。世易醫健也為美國內分泌學會所屬媒體提供中國內分泌新聞和臨床進展，幫助中國學者和企業在國際內分泌領域“發出中國聲音，講好中國故事"。

美國內分泌學會和世易醫健合作推出美國內分泌學會年會ENDO2021系列報導，分享國際內分泌領域的新聞資訊，專家見解，以及最具突破性臨床進展。

美國內分泌學會(Endocrine Society)的ENDO 會議是全球內分泌學研究、教育和臨床治療的領先會議。ENDO 2021會議由於疫情在線舉行，匯集了全球臨床內分泌學和激素科學研究領域7,300 多名參會者，200 多個口頭摘要報告和1,900 多張壁報。美國內分泌學會非常高興能與世易醫健(eChinaHealth)合作，向中國醫生和專業人士介紹專家亮點總結以及精選會議演講。

2021 ENDO 年會口頭摘要報告

[01] 左旋甲狀腺素和碘塞羅寧對老年持續性亞臨床甲狀腺功能減退症患者的生理效應：一項隨機、雙盲、交叉研究

Paige Meizlik，醫學博士

關鍵信息

• 本試驗比較了左旋甲狀腺素和碘塞羅寧在老年持續性亞臨床甲狀腺功能減退患者中的應用。

• 大多數結果差異很小，但觀察到體重和總膽固醇的微小變化，有利於碘塞羅寧。

專家評論

Elizabeth N. Pearce, 醫學博士, 美國波士頓大學醫學院

這項新的研究旨在研究闡釋目前臨床甲狀腺學兩個重要爭議的機制。血清TSH值隨年齡增長而升高，但目前對於老年個體TSH的輕微升高是否應採用甲狀腺激素替代治療尚無明確共識。第二個爭議是單獨使用LT4治療甲狀腺功能減退是否充分，或者使用含T3的治療是否有額外的益處。

這是一項雙盲、隨機、交叉試驗，在13例70歲或以上持續性亞臨床甲狀腺功能減退（基線血清TSH值持續在4.5-19.9 mIU/L範圍內，游離T4正常）個體中進行。受試者隨機接受LT4 vs. LT3初始治療，每日3次給藥以達到穩態血清T3水平，並滴定至目標TSH 0.5-1.5 mIU/L。一旦達到TSH目標，評估結局。4週洗脫期後，受試者接受替代形式的甲狀腺激素治療，一旦TSH達到目標，再次評估。該研究發現，兩種形式的甲狀腺激素替代治療均可測量到體重、總質量和脂肪量的降低。LT3處理組的這些變化比LT4處理組更明顯。LT3組的總膽固醇和LDL低於LT4組，但2個治療組均未顯著低於基線值。未觀察到生活質量、症狀評分、認知功能、骨密度、靜息能量消耗、心率或血壓的差異，儘管本研究沒有足夠的把握度觀察到細微效應。有趣的是，儘管基線時TSH僅輕微升高（平均4.84 mIU/L），但需要幾乎完全的甲狀腺激素替代劑量（平均105 μg/天LT4和34 μg/天LT3）才能達到目標TSH水平。這表明TSH設定值改變或TSH生物活性改變是這些老年個體TSH升高的根本原因。

該研究的優勢包括其隨機、設盲設計、基線時持續TSH升高的記錄和使用標準化滴定方案達到TSH目標。結果與之前TRUST試驗中觀察到的結果略有不同，TRUST試驗在65歲或以上的亞臨床甲狀腺功能減退個體中檢測了LT4與安慰劑，發現對症狀或其他結局（包括體重和腰圍）無影響。該研究使用的LT4劑量低於當前研究，用藥期間TSH水平高於當前研究。Celi等人先前進行的交叉研究具有相似的結果，該研究評估了LT4和LT3單藥治療對年輕（平均年齡49歲）甲狀腺切除個體影響的差異，結果報導LT3治療後出現體重減輕，總膽固醇和LDL膽固醇降低，但心率、血壓、運動耐量或胰島素敏感性無差異。

重要的是，本研究並非設計為治療性試驗，而是旨在增進我們對上述現象的潛在生理學理解。目前尚不清楚在本研究排除的橋本甲狀腺炎（甲狀腺過氧化物酶抗體陽性）個體中，結果是否具有可比性。儘管在本研究中未觀察到不良治療效應，但需要權衡甲狀腺激素治療對老年個體的任何獲益與潛在風險，尤其是心臟毒性。總的來說，這項小型研究表明，甲狀腺激素，特別是含T3的治療，可能在老年、亞臨床甲狀腺功能減退個體的治療中賦予一些代謝益處，需要通過臨床試驗進行確認。

[02] Covid-19患者體重指數與死亡率之間的J形關係：系統綜述和劑量反應薈萃分析

Khulood Bukhari, 醫學博士

美國馬里蘭大學醫學中心

關鍵信息

• 這是首次對BMI和COVID-19死亡率進行劑量-反應薈萃分析，除肥胖患者外，還包括正常體重和低體重患者。

• 薈萃分析清楚地證明了BMI和COVID-19死亡率之間的J曲線關係，肥胖和低體重患者的風險均更高。

• 這些結果強調了需要更多地關注到低體重或肥胖患者的死亡風險更高。

專家評論

Andrea Giustina, 醫學博士, 意大利San Raffaele Vita-Salute大學內分泌代謝科學研究所、米蘭聖拉斐爾醫院

據報導，肥胖患者發生重度COVID-19結局的風險增加，包括住院、機械通氣、入住重症監護室和死亡。然而，儘管重度肥胖可能對COVID-19的結局有最嚴重的負面影響，但輕度超重的作用尚不清楚。另一方面，因COVID-19住院的、原有慢性疾病的老年患者，往往在住院前更容易因為營養不良、肌肉減少症等風險增加而導致體重不足，而且在住院期間有加重的趨勢。然而，COVID-19體重不足對預後的影響，特別是對相關死亡率的影響，仍未得到充分研究。

在當前的薈萃分析中，Bukhari等人納入了來自28項已發表隊列研究（主要是回顧性研究）的超過100,000例患者，這些研究普遍在美國和歐洲進行。所有研究均報告了死亡率數據或至少三種類別的體重指數(BMI)。該薈萃分析證實，高BMI患者的死亡風險顯著增加(OR 1.31，95%CI 1.15-1.53​​)。然而，有趣的是，作者觀察到BMI和死亡率之間的非線性關係，似乎更接近於J形曲線，其中與正常受試者相比，低體重和肥胖患者的死亡風險均增加。事實上，在他們的模型中，作者表明BMI約為27 kg/m2的受試者的死亡風險最低。

儘管存在明顯的局限性，例如未包括對照前瞻性研究和可能的未調整混雜因素，但是該分析仍然具有優勢。事實上，它代表了對COVID-19中不同BMI類別對死亡風險影響進行更準確評價的嚴謹嘗試。

本研究的主要臨床信息有三個方面，首先，肥胖被證實是COVID-19影響患者生存率最相關的合併症之一。因此，充分的體重控制和管理很可能是內分泌科醫生為保護其患者免受嚴重COVID-19的影響所能追求的最有效的措施之一。其次，BMI對死亡率的負面影響似乎主要適用於重度肥胖患者，而輕微超重似乎無害，但也可能對COVID-19的死亡起到預防作用。因此，在這些患者中，即使考慮到目前的大流行，極端積極的減肥策略似乎也不合理。最後，必須預防體重過輕和營養不良，以減輕SARS-CoV-2感染的後果，並在因COVID-19住院的虛弱患者中仔細評價營養狀況和可能充分的營養措施。

[03] 首次研究腎上腺皮質癌患者輔助米托坦治療的隨機試驗——ADIUVO研究的結果

Massimo Terzolo, 醫學博士

意大利都靈大學S. Luigi醫院(Orbassano)內科

關鍵信息

• ADIUVO研究將低中危ACC患者隨機分配至米托坦組或根治術後觀察組。

• 米托坦組和觀察組的無復發生存率或總生存率在低危ACC中沒有差異。

• 所有低危ACC患者生存率均良好。

• 證實Ki-67是預後的有效標誌物。

專家評論

Jeena MVarghese, 醫學博士, 美國德克薩斯大學MD安德森癌症中心

腎上腺皮質癌(ACC)是一種罕見的侵襲性惡性腫瘤，年發病率為0.5～2例/100萬。完全切除代表了治癒的唯一可能性，但即使在看似成功的手術後，還是有接近50-70%的高複發率。米托坦是目前轉移性ACC治療中不可或缺的一部分，常作為術後輔助治療，以降低復發率。但目前輔助米托坦的資料多來自回顧性研究，其在早期疾病中的作用仍存在爭議。目前美國國家綜合癌症網絡和歐洲指南推薦對特定的具有高危特徵的患者進行米托坦輔助治療。

ADIUVO研究的目的是澄清米托坦用於低中危ACC的不確定性，低中危ACC定義為I-III期，顯微鏡下完全切除，低Ki-67<10%。在這項國際隨機研究中，患者被分配到米托坦組或觀察組，兩組均每3個月接受一次橫斷面身體成像隨訪。這項研究針對在ACC等罕見疾病中存在的挑戰，通過啟動平行研究（ADIUVO觀察性研究）應對希望選擇其治療（或觀察）的患者需求。該方法從兩項研究的186例患者中獲得數據，接受米托坦與觀察的患者無重大差異。約20%的患者停止米托坦治療，60%的患者能夠使用治療範圍內的米托坦水平。在隨訪期間，米托坦治療患者和前瞻性觀察患者的研究終點，即無復發生存期和總生存期，無顯著差異。本研究強調了ACC的異質性和具有低風險特徵（主要是完全切除，Ki-67%較低）的早期疾病的極佳預後。有趣的是，兩組均未達到中位無復發生存期，一般而言，與預期的預後和復發相比，研究參與者的預後和病程要好得多。值得一提的是，研究參與者在Ki-67評估中也可能有不同的方法，這些發現的適用性將取決於是否在多中心之間和未來的研究中達到評估Ki-67的標準化方法。

總之，ADIUVO研究提供了關於ACC輔助治療的首個前瞻性數據，表明早期和低風險ACC患者可能無法從米托坦治療中獲益，而且增加了患者衰弱的毒性風險。這些發現增加了開展ADIUVO2研究的重要性，該研究旨在確定米托坦輔助治療對比米托坦輔助治療聯合化療在高複發風險ACC患者中的價值。

[04] 腎上腺功能不全的新型治療方法

Ashwini Mallappa, 醫學博士

美國NIH 臨床中心

關鍵信息

• 治療腎上腺功能不全時經常遇到臨床問題。

• 幾種新型和新興療法正在研究中，有可能改善結局和生活質量。

專家評論

Irina Bancos, 醫學博士, 美國梅奧醫學中心

腎上腺功能不全是一種以皮質醇缺乏為特徵的腎上腺疾病。原發性腎上腺功能不全是由於腎上腺皮質功能衰竭所致，最常見的原因是自身免疫性破壞。先天性腎上腺皮質增生症(CAH)是原發性腎上腺功能不全，是由於關鍵的類固醇生成酶21-羥化酶缺乏所致。

原發性腎上腺功能不全患者需要終生糖皮質激素和鹽皮質激素替代治療。氫化可的松治療每日2次或3次是這些患者的標準治療。然而，氫化可的松治療並不能完全模擬正常的皮質醇節律，患者經常報告生活質量下降和疲勞。在腎上腺功能不全兒童中，僅有5mg和10mg的氫化可的松用藥方案，不允許個體化治療，欠缺靈活性，因而給臨床治療帶來額外的困難。

在CAH患者中，糖皮質激素治療具有雙重作用：腎上腺功能不全的替代治療和雄激素過多的正常化。通常，這很難實現，需要超生理糖皮質激素治療來逆轉雄激素過多。由於這些原因，迫切需要腎上腺功能不全和CAH的新型治療方法。

作為ENDO 2021的口頭報告，Ashwini Mallappa博士討論了腎上腺功能不全和CAH的新療法。

在糖皮質激素治療的優化範圍內，有4種基於氫化可的鬆的治療可供討論：

• 雙釋放氫化可的松(Plenadren)。Plenadren是一種每日一次的製劑，以雙重形式遞送氫化可的松：一種立即釋放，第二種緩釋。Plenadren治療與代謝參數和生活質量的改善相關，基於5年擴展研究，似乎是安全的，耐受性良好。然而，鑑於其特徵，Plenadren並不十分適合CAH患者。

• 緩釋氫化可的松(Chronocort)採用微粒技術，顯示微晶珠、氫化可的松層和緩釋皮質醇。Chronocort已用於CAH患者，導致CAH控制改善。擴展研究正在進行中。

• 氫化可的松持續泵是一種勞動密集型療法，適用於積極性和依從性高的患者。很少有小型研究證實QOL和CAH控制的改善。值得注意的是，皮膚反應是常見的，其他還有泵問題，以及早醒、疲勞和頭痛。

• 口服速釋氫化可的松，Alkindi Sprinkle尤其適用於需要定製劑量的兒科人群。其基於微晶技術，並具有掩味層。分4次給藥-0.5 mg、1 mg、2 mg和5 mg。初步數據表明控制良好，生長和青春期正常。該製劑於2020年獲得FDA批准。

[05] Estimabl2：低風險分化甲狀腺癌(DTC)患者是否需要放射性碘消融治療？776例患者的法國隨機III期前瞻性試驗(NCT 01837745)結果

Sophie Leboulleux, 醫學博士

關鍵信息

• 在低風險DTC患者中，單獨的隨訪策略不劣於術後輔助131I給藥。

• 單獨隨訪或131I術後消融的組間無差異。

專家評論

Eyal Robenshtok, 醫學博士, 以色列特拉維夫大學拉賓醫學中心

該試驗在低風險分化甲狀腺癌(DTC)患者中比較了30mCi放射性碘(RAI)消融與隨訪的療效，證明隨訪策略與術後給予RAI相比具有非劣效性。該試驗提供了高質量數據，即低風險DTC患者可在不進行RAI消融的情況下安全接受隨訪。

由於對放射性碘治療低風險DTC的需求存在爭議，因此進行了該試驗。根據2015年ATA指南，低風險患者在甲狀腺切除術後通常不建議進行RAI殘餘灶消融，如果進行，30mCi的低給藥劑量優於更高劑量。儘管如此，低風險疾病患者的RAI消融仍然很常見，並且在不同中心和國家之間存在顯著差異。

具體而言，該研究在低風險（pT1am N0或Nx）DTC患者中評價了rhTSH輔助的30mCi RAI消融與隨訪的療效。這項納入776例患者的法國多中心隨機III期試驗評價了隨機化後3年的臨床結局。主要終點是腫瘤相關反應，包括治療後WBS攝取異常、結構復發、Tg或TgAb水平升高以及需要手術或RAI額外治療。2013年至2017年招募了患者，83%為女性，平均年齡為52歲，96%的患者為甲狀腺乳頭狀癌。在隨機化後3年可評價的729例患者中，隨訪組18/367例患者(4.9%)和消融組15/362例患者(4.1%)發生腫瘤相關事件。也就是說，隨訪組中95.1%的患者在3年時無復發，與消融組中的95.9%相似。後續手術和/或RAI治療的次數為：隨訪組6次(1.6%)，消融組9次(2.5%)。兩組的焦慮評分和生活質量指標相似。

本研究是首次同類研究證明，可在不進行RAI消融的情況下對低風險DTC患者進行安全隨訪。考慮到有或無消融的腫瘤相關事件發生率相似，應考慮RAI以外的其他術後方案，包括成像（治療後WBS）和促進隨訪。基於RAI消融的風險和獲益評估，這些數據將允許更好地定制DTC患者的治療。

[06] Ertugliflozin在接受二甲雙胍和磺脲類藥物治療的2型糖尿病和確診心血管疾病患者中的療效和安全性

Matthew J. Budoff, 醫學博士

美國Lundquist研究所

關鍵信息

• 這項為期18週的VERTIS CV子研究在接受二甲雙胍和磺酰脲類藥物治療血糖控制不佳的T2D和ASCVD患者中研究了ertugliflozin作為輔助治療的作用

• 在T2D和ASCVD患者中，與安慰劑相比，Ertugliflozin作為二甲雙胍和磺酰脲類藥物的輔助治療與HbA1c、FPG和體重顯著降低相關。

• Ertugliflozin未獲得血壓控制的顯著改善。

• Ertugliflozin可作為二甲雙胍和磺酰脲類藥物控制不佳的T2D和確診ASCVD患者的有效輔助治療。

專家評論

Vivian Fonseca, 醫學博士, 美國杜蘭大學醫學中心內分泌科主任

本海報展示了一項大型糖尿病心血管結局試驗中患者的亞組分析[VERTIS CV研究]。該子研究的目的是，評價兩種劑量的Ertugliflozin[ERTU]5 mg和15 mg與安慰劑相比在二甲雙胍和磺酰脲類藥物控制不佳的患者中的療效。VERTIS試驗中共入組330例此類患者，其中每個研究組約100例。在基線和隨訪18週後對患者進行評估分析。結果顯示，與安慰劑相比，ERTU顯著降低血紅蛋白A1c、空腹血糖和體重。觀察到血壓小幅降低，但無統計學顯著性。

該分析的依據和研究設計有不常見之處，因為這是一項預先設定的分析。如今許多2型糖尿病患者由於成本的原因，經常接受二甲雙胍和磺酰脲類藥物作為初始治療。然而，許多患者的病情並未得到控制，需要額外的藥物。傳統上，此類患者在6-12個月的血糖療效試驗中進行檢測。隨著對做大型心血管結局試驗的要求，在大型試驗內的亞組中做簡單臨床療效參數的分析可能更有效。儘管該分析的隨訪持續時間在18週時略短（而不是整個試驗持續時間），但足以顯示ERTU在該亞組中的降糖療效。主要試驗進行隨機化，而不是按分析的亞組進行隨機化。因此，應謹慎解釋結論。

儘管鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑製劑[SGLT2i]（包括ERTU）通常可降低血壓，但在該子研究中未觀察到血壓降低。然而，基線BP更接近推薦目標，表明既往BP治療更積極，因此獲益可能性較小。尚不清楚安慰劑組是否對其他降壓藥進行了調整。

總體而言，VERTIS CV試驗達到了其主要終點，證明了ERTU在心血管結局方面的安全性。然而，與其他SGLT2i藥物不同，並未顯著降低心血管事件。其原因尚不清楚。由於許多2型糖尿病患者接受二甲雙胍和磺酰脲類藥物治療，出於經濟原因，對該亞組（加用ERTU或安慰劑）進行進一步分析以確定心血管結局將是有意義的。研究三聯藥物組合控制的持久性也很重要。然而，血糖控制在預防糖尿病微血管並發症方面仍然很重要，基於該數據，在二甲雙胍和磺酰脲類藥物控制不佳的患者中，ERTU將是一種合理的選擇。

[07] MATCH的初步結果：一項原發性醛固酮增多症的隨機對照試驗

Xilin Wu, BA MBBS MRCP

英國倫敦大學瑪麗女王學院

關鍵信息

• 與腎上腺靜脈採樣相比，無創分子成像在檢測醛固酮分泌偏側性方面具有高度準確性。

• 螺內酯治療一個月後，可通過血壓預測高血壓的治愈情況。

專家評論

Adina Turcu，醫學博士, 美國密歇根大學

原發性醛固酮增多症(PA)是內分泌性高血壓最常見的病因，佔頑固性高血壓病例的25%。大約一半的PA患者被認為是完全或主要是單側疾病，可從單側腎上腺切除術中獲益。總體而言，與藥物治療的PA患者相比，手術降低了心血管和腎臟發病率。橫斷面成像識別PA來源的準確性較低，因為PA可起源於橫斷面成像分辨率以下的區域，也可與相當大的無功能或產生皮質醇的腺瘤共存。目前，所有專家指南認可的、最佳且唯一可用於PA定位的檢查是腎上腺靜脈採樣(AVS)。然而，AVS是侵入性的，成本較高，並且依賴於專家介入放射科醫師，通常僅在選定的轉診中心發現。在全球範圍內，AVS方案標準化較差，結果容易出現變異性。

為了提高橫斷面成像的價值，醛固酮合成功能映射的概念被提出用於檢測PA的偏側性已有幾十年，但由於缺乏醛固酮合成酶(CYP11B2)的特異性靶點，其研究受到阻礙。自20世紀90年代以來，已評價了放射性標記的美托咪酯（1-[(1R)-1苯乙基]-1H-咪唑-5-羧酸的甲酯）的潛在效用。美托咪酯不僅抑制CYP11B2，還抑制類固醇11β-羥化酶(CYP11B1)，這是一種跨束狀帶和內網狀帶錶達的酶。在一項58例PA患者的前瞻性研究中，研究了11C -美托咪酯PET在PA亞型中的作用，結果僅在51%的參與者中與AVS一致，因此該成像模式的實用性受到質疑。

最近的MATCH研究（Metomidate PET-CT在預測原發性醛固酮增多症患者腎上腺切除術後外翻方面是否優於腎上腺靜脈取樣）納入了143例PA患者，中位年齡為53歲，隨機接受AVS和11C -Metomidate PET-CT，以確定PA的偏側性。為了增加美托咪酯對CYP11B2的特異性，患者在成像研究前接受地塞米松治療3天。在兩次檢測中至少有一次檢測為偏側性PA的患者中，約50%的病例AVS和PET-CT一致，而在其餘一半的兩次檢測中僅有一次提示偏側性PA。對兩項試驗中至少有一項提示單側PA的患者進行腎上腺切除術。僅AVS或11C -美托咪酯PET-CT顯示偏側性的患者之間PA的生化治愈或改善比例相似，表明這種分子成像在識別手術候選者方面不劣於AVS。

雖然MATCH研究的結果為AVS的非侵入性和更廣泛可及的替代方法提供了希望，但需要闡明幾個方面，以確定哪些患者人群將從此類功能成像中獲益最大。例如，大醛固酮腺瘤患者的診斷率是否更高？重要的是，地塞米松和ACTH均可影響PA的醛固酮生成，且作用隨PA亞型和分子起源而變化。在MATCH研究中，AVS僅在促皮質素（合成ACTH）刺激下進行；然而，在高達25%的PA病例中，AVS結果可能取決於手術方案，這可以解釋部分AVS-美托咪酯PET- CT不一致。非刺激AVS和11C -美托咪酯PET-CT結果之間的一致性仍有待確定。此外，精準靶向CYP11B2的分子將避免地塞米松預處理的需要和影響。高度準確和容易獲得的PA偏側化檢測替代工具不僅會提高PA手術治愈率，還會促進對這種常見但診斷嚴重不足的疾病進行更廣泛的篩查。

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