微脂體(liposome)自1961年被發現以來，至今不論在醫藥或美妝產品上，都已發展出相當多樣的應用；除了由脂質膜構成的微脂體本身外，許多業者更透過開發脂質膜上的特殊分子修飾，使微脂體具有獨家的特性。

本次「第一屆臺灣國際微脂體研討會」，為臺灣微脂體產、學、研界大匯聚，主辦單位日本精化株式會社和日隆精化公司特別邀請到多位日本微脂體領域專家學者前來臺灣，發表微脂體新型開發技術與應用發展實況，並透過與談分享和臺灣產學專家交流，進而洞察微脂體的最新應用與前景。

看準脂質科學商機 百年大廠投入40年

日隆精化陳煌總經理首先致詞表示，臺灣學研及產業界在脂質科學上都擁有豐富的開發經驗，特別是在新劑型藥物的開發，已有多款新藥獲得核准上市，在美容化妝品方面也有相當卓越的成就。

上午的研討會中，日本精化株式会社精密化學品事業本部矢野浩史本部長、脂質事業部富田康治副主事也分享了「新結構微脂體」相關的開發進展與產品。

2009年在臺成立的日隆精化，原以塑膠塗料相關化工原料製造為主，在母公司日本精化的投入下，去年也正式展開微脂體相關事業。

日隆精化是已有百年歷史的日本精化最年輕的子公司，矢野浩史表示，日本精化的前身為第一次世界大戰後成立的日本樟腦株式會社，後成為化妝品、化工原料製造公司。

1980年代起，公司開始尋找與脂肪酸相關的新業務，在近40年間，持續研發並生產高純度磷脂質，如磷甘油(Phosphoglycerol, PG)、PE (Phos-Phoethanolamine)系列等。

富田康治也進一步針對日本精化的脂質事業進行說明。他表示，目前日本精化所生產的磷脂質，已被應用於微脂體藥物超過20年以上，其產品「高純度膽固醇」(Cholesterol HP)，也是在cGMP管理下製造、擁有DMF登錄證，已被應用在微脂體藥物。

而為了協助商業化大量生產微脂體，日本精化又開發了方便使用的Presome^®產品。

Presome^®是一種多孔性粉末，不但能在不使用到有機溶劑的情況下製造微脂體，還可依產品需求調整配方，例如加入原料藥(API)到粉末中，節省了大量的脂質體溶液製造步驟。

富田康治指出，在大量生產微脂體時，常面臨去除其中有機溶劑效率上的問題，且常因有機溶劑的殘留，而影響完成品的再現性與藥效，因此使用Presome^®便是很好的解方之一。

除了產品原料外，日本精化也提供微脂體藥物開發代工服務，協助業者從微脂體成分的調整開發，到建立整條製作流程。

多胜肽聚乙二醇修飾微脂體 增抗癌藥物療效

靜岡縣立大學淺井知浩教授則進一步針對日本精化的「新型微脂體–帶電荷可變的微脂體(Charge-Reversible LNP)」如何應用於小干擾核糖核酸(Small Interfering RNA, siRNA)的傳輸進行說明。

他表示，當帶電荷可變的脂質應用於siRNA傳輸時，微脂體在進入細胞前為中性微脂體，而當微脂體被胞吞進入細胞後，將會轉變為帶正電性微脂體，不僅可提高藥物傳輸進細胞的穩定性，也能降低在微脂體進入人體後的副作用。

淺井知浩指出，聚乙二醇修飾的微脂體，因為可增強滲透和滯留作用(Enhanced Permeability and Retention Effect, EPR)的緣故，進入人體後能明顯看出聚集在腫瘤組織的新生血管周圍，且能進一步深入到血管內皮細胞。

實驗也顯示，經「多胜肽聚乙二醇」修飾的微脂體結合抗癌藥doxorubicin後，對腫瘤增生的抑制效果比僅有聚乙二醇修飾的微脂體和未經過修飾的微脂體，來得更加有效。

這項新型微脂體技術具有穩定性高，且可有效運送核酸藥物的潛力，可應用於siRNA、微核糖核酸(miRNA)、信使核糖核酸(mRNA), 反義RNA (ASO)、核糖核蛋白(RNP)等藥物。

中央研究院細胞與個體生物學研究所吳漢忠博士，也進而說明了新型微脂體的應用，他指出，癌症臨床治療上常因受到多種挑戰而難以發展，像是腫瘤的高組織間質液壓(High Tumor Interstitial Fluid Pressure, IFP)會減少小分子藥物及抗體進入，而使得整體治療效果大打折扣，並可能導致其它正常器官產生副作用。

但微脂體具有的特點，有望能成為IFP的一項解方，如微脂體於循環系統中具長效性，且微脂體的直徑範圍約介於 50~100 奈米。而腫瘤的血管會有將近 100~600 奈米的破洞；而此裂縫使得微脂體得以從血管內被動外滲至腫瘤組織，卻不會經由血管進入正常組織。

吳漢忠指出，在2018年發表的研究中也可以看到，以新型微脂體包裹紫杉醇(paclitaxel, PTX)抗癌藥物，在小鼠試驗中顯現出不僅維持與原先標準治療相同的療效，還能降低紫杉醇治療的副作用，如造血性毒性(hematopoietic toxicity)、急性過敏反應與心律不整。

微脂體研發時 需先考量商業化製程

工業研究院藥物傳輸技術部張原嘉博士，進一步介紹了微脂體目前在藥物中的商業化應用細節。

他表示在製備微脂體時，首先須根據藥物的特性，選擇FDA認可的方法，製備方式越簡易越容易成功，並建議在微脂體成型階段使用溶劑注射法將優於薄膜水合法，而後期階段則使用高速微射流均質機(Microfluidizer)製備出的粒徑大小、包覆率、穩定性等會較為優異。 在綜合座談中，張原嘉也表示，臺灣的微脂體技術雖發展已久，但產品卻沒有很多，這是由於微脂體商業化常遇困難。

「做研究時，微脂體可稱作是很棒的載體，但藥物到了要向監管單位申請新藥查驗登記(NDA)時，需要再進行毒性試驗等各種試驗，都會成為成本負擔，亦是商品化的一大瓶頸。」，因此，他建議研發單位在研發時，就須思考怎樣的製程才最適合應用於後續的商業化上。

>>本文刊登於《環球生技月刊》Vol. 69